甲氨蝶呤在炎症性肠病中的治疗应用

2020-12-25卢永生岳小勇庄逸瀚

汕头大学医学院学报 2020年1期

卢永生，岳小勇，庄逸瀚，俞晶

(汕头大学医学院第一附属医院消化内科，广东汕头 515041)

炎症性肠病是一类慢性非特异性肠道炎症性疾病，它主要包括溃疡性结肠炎及克罗恩病，其典型特征是反复发作和无法治愈，病程中会出现活动、缓解、复发的不断变化[1]。目前的治疗策略不仅是针对活动性疾病患者临床缓解的诱导，而且注重缓解的长期维持。

目前炎症性肠病的治疗仍然以氨基水杨酸、激素、免疫抑制剂等几类传统药物为主。糖皮质激素的使用一直是诱导缓解的主要疗法。然而，由于长期使用糖皮质激素的不良反应较多、疗效不佳，故这类药物不用于维持缓解，而维持缓解的目标之一也是为了减少激素用量。6-巯基嘌呤和硫唑嘌呤被证明是有效维持缓解炎症性肠病的药物。但仍有20%的患者对硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤不耐受，且有30%～50%患者的治疗效果不佳[2]。新型生物制剂是近年来研究的热门药物，其中肿瘤坏死因子-α单克隆抗体是已被证实的对部分炎症性肠病患者有效的药物之一，但由于这类药物的价格十分昂贵，使其无法在大部分炎症性肠病患者中普及应用，且长期使用可诱导患者体内出现抗体，导致药物疗效下降。

甲氨蝶呤为免疫抑制剂的一种，在治疗类风湿关节炎获得成功后，开始用于许多免疫性疾病[3]。目前在炎症性肠病的治疗中，一直处于二线用药的地位。但目前有很好的证据表明，它可用于激素依赖的难治性克罗恩病诱导缓解和维持缓解。目前虽然已经有甲氨蝶呤治疗溃疡性结肠炎的研究，但是疗效尚无法明确。相对于炎症性肠病的其他治疗药物而言，甲氨蝶呤有价格低、副作用少、安全性高和致癌风险小等优点[4]。

1 甲氨蝶呤的药理作用及使用方法

甲氨蝶呤是叶酸拮抗剂，通过抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸还原受阻，无法转化成有生理活性的四氢叶酸。它主要作用处于S期的细胞，抑制DNA的合成、细胞的生长与增殖[5]，可用于治疗绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性白血病、肺癌、消化道肿瘤及淋巴瘤等。甲氨蝶呤还可以抑制炎症细胞的增殖，降低组胺等炎症介质的反应，抑制致炎因子、中性粒细胞和单核细胞的趋化作用来发挥抗炎作用[6]。甲氨蝶呤还可通过刺激抗炎因子白细胞介素-10、转化生长因子-β的生成来调节炎症反应，促进黏膜愈合[7]。甲氨蝶呤可以下调辅助性T细胞Th1，上调Th2和Th3，下调人体内的白细胞介素-1、白细胞介素-6、γ干扰素和肿瘤坏死因子α等细胞因子的水平[7-9]。甲氨蝶呤还能选择性地抑制免疫母细胞的分裂增殖，从而抑制体液免疫和细胞免疫[9]。

甲氨蝶呤的用药途径主要有肌内注射、皮下注射和口服给药。目前的指南基本推荐肌内或皮下注射，主要原因是甲氨蝶呤主要在空肠吸收，而很多患者病变累及空肠，影响药物的吸收率[10]。有一项在炎症性肠病儿童患者中口服使用甲氨蝶呤纳米颗粒的研究表明，利用纳米粒子给药系统可以降低甲氨蝶呤的不良反应发生率。由于选择性靶向炎症组织，其疗效有所提高而毒性降低[11]。

2 甲氨蝶呤与克罗恩病

克罗恩病可以累及消化道全程，最常累及末端回肠。克罗恩病的病程反复，治疗的原则是控制活动期病情、防治并发症以及营养支持治疗。目前糖皮质激素是治疗活动期克罗恩病的首选，同时可通过加用免疫调节剂来减少激素用量。但仍存在部分患者对激素抵抗或依赖，在激素撤停过程中还可能出现疾病复发。

1989年Kozarek等[12]最先报道了甲氨蝶呤治疗克罗恩病的研究。此后，甲氨蝶呤治疗克罗恩病的临床实验逐渐增多。1995年Feagan等[13]对141例克罗恩病活动期患者进行的一项高质量的随机对照实验发现，每周肌内注射甲氨蝶呤25 mg，16周后患者的克罗恩病活动指数明显下降，有效率为39.4%，明显高于安慰剂组的19.1%，且激素撤停效应明显高于安慰剂组。而Feagan等[14]的另一项研究中，每周肌内注射甲氨蝶呤15 mg治疗克罗恩病缓解期患者，40周后复发率为35%，显著低于安慰剂组的61%，提示低剂量的甲氨蝶呤对克罗恩病缓解期的维持治疗有效。Feagan等的这两项研究证明了，甲氨蝶呤对缓解期或活动期的克罗恩病均有疗效。目前推荐对于活动期克罗恩病患者，甲氨蝶呤的用量为每周25 mg，而缓解期的用量为每周15 mg[15]。甲氨蝶呤在类风湿性关节炎治疗中的剂量与临床疗效呈正相关，高剂量比低剂量更有效，但高剂量也可能与更高的胃肠道毒性相关[16]。也有研究表明每周口服甲氨蝶呤剂量为10～15 mg对活动性炎症性肠病患者无效[17]。

英夫利昔单抗与甲氨蝶呤联合使用可以比单药获得更好的治疗效果[18]，能进一步促进黏膜炎症消退及改善相关检查指标，并且不会增加药物不良反应的发生。甲氨蝶呤能降低英夫利昔单抗的免疫原性，减少抗体的产生，可延长其有效作用时间[19]，且英夫利昔单抗联合甲氨蝶呤与联合硫唑嘌呤的疗效相当[19]。Ardizzone等[20]的研究表明单药甲氨蝶呤和硫唑嘌呤在克罗恩病活动期的作用基本相当，且安全性也较高。

但是目前甲氨蝶呤只推荐用于激素无效和嘌呤类似物无效或不耐受的克罗恩病患者[21]以及儿童患者。在儿童患者中，甲氨蝶呤效果较佳，淋巴瘤发生率较嘌呤类似物低，已经成为儿童患者的首选免疫抑制剂[22]。但是目前对于甲氨蝶呤在克罗恩病中的疗程使用尚无明确定论。Lemann等[23]的研究显示，甲氨蝶呤可用于长期维持克罗恩病的缓解，但是长疗程使用应注意加强监测患者的不良反应以及耐受性。

3 甲氨蝶呤与溃疡性结肠炎

溃疡性结肠炎通常最先累及直肠，后呈倒灌式向近端蔓延，呈连续性、弥漫性分布，主要累及大肠黏膜层和黏膜下层。溃疡性结肠炎的治疗目的是控制症状以及减少复发。目前5-氨基水杨酸类药物是轻型溃疡性结肠炎的首选药物，对于急性发作期的重型溃疡性结肠炎患者则选用糖皮质激素或激素联合免疫抑制剂。溃疡性结肠炎患者最常用的免疫抑制剂为硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤。

目前国外的大部分研究中，甲氨蝶呤治疗溃疡性结肠有效性的证据非常薄弱。不管是Oren等[24](甲氨蝶呤每周12.5 mg)还是Herfarth等[25](甲氨蝶呤每周25 mg)的双盲随机对照实验中，都没有发现治疗溃疡性结肠炎甲氨蝶呤比安慰剂更有明显优势。但是Oren等[24]研究中活动期溃疡性结肠炎患者的甲氨蝶呤用量低于维持克罗恩病的缓解用量，故以该实验评估甲氨蝶呤在溃疡性结肠炎中的疗效是有争议的。而在Carbonnel等[26]的研究中，甲氨蝶呤组无激素缓解、无激素临床缓解和无激素黏膜愈合的发生率(分别为32%、42%、35%)明显高于安慰剂组(分别为20%、24%、25%)，但实际观察到的益处低于预期值。国内非随机对照研究也表明甲氨蝶呤有利于溃疡性结肠炎的治疗[27]，但目前的指南并不推荐甲氨蝶呤在溃疡性结肠炎患者中使用。

目前缺乏大量安慰剂对照的前瞻性实验来研究使用甲氨蝶呤治疗溃疡性结肠炎的疗效，并且从已有的研究中无法得出强有力的结论。由于甲氨蝶呤在类风湿关节炎患者中的现有治疗经验表明，甲氨蝶呤的治疗效果与剂量和使用方式有关，所以溃疡性结肠炎患者的甲氨蝶呤治疗剂量和使用方式还需要进一步深入研究。

4 甲氨蝶呤的不良反应

甲氨蝶呤常见的副作用主要有胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻和腹痛等，还有肝功能异常、感染及骨髓抑制等不良反应[23，28]。但是Feagan等[13，25-26]的研究发现甲氨蝶呤对胃肠道反应的发生率较高。此外，因重症肺炎、肝纤维化等严重不良反应而退出实验的患者也较多，所以临床使用过程中需特别注意加强对症治疗及对患者的监测。长期使用时肝纤维化是一个重要问题，甲氨蝶呤累积剂量≥1 500 mg时会增加肝纤维化的风险[29-30]。甲氨蝶呤的血清半衰期为7～10 h，部分患者的血清半衰期达26 h。甲氨蝶呤被组织吸收后，转化为甲氨蝶呤多聚谷氨酸。甲氨蝶呤多聚谷氨酸盐在细胞膜中迁移不良，被细胞截留，在肝脏等组织中长期保留易造成肝损伤[31]。甲氨蝶呤是已知的致畸原和怀孕期间禁止使用的药物[32]。甲酰四氢叶酸钙可直接向细胞提供四氢叶酸辅酶，避开了甲氨蝶呤的抑制作用，减轻了甲氨蝶呤的细胞毒性作用，每日补充叶酸1～5 mg也可以改善甲氨蝶呤导致的胃肠道不良反应[7]。