甲状腺激素受体相互作用蛋白13高表达促进恶性肿瘤奈达铂耐药研究进展

张琳婷，吴新仪，田惠婷，邓华珍，柯丽欣，李大嘉，龙 琳，李恩民

（汕头大学医学院生物化学与分子生物学教研室，广东 汕头 515041）

甲状腺激素受体相互作用蛋白13(thyroid hormone receptor interactor 13，TRIP13)在多种恶性肿瘤中高表达，可促进肿瘤细胞的增殖，并诱导机体对铂类药物等化疗药物产生耐药性。奈达铂作为一种新型铂类抗癌药物，被广泛应用于临床上多种恶性肿瘤的治疗。然而，铂类药物在多种恶性肿瘤的治疗中容易出现耐药性。关于TRIP13能否促进恶性肿瘤奈达铂耐药以及其中的分子作用机制尚未明确。了解TRIP13诱导恶性肿瘤细胞增殖、产生耐药性、奈达铂耐药机制的研究进展，对于进一步探究TRIP13在恶性肿瘤中高表达促进奈达铂耐药的相关性及其分子作用机制至关重要。

1 TRIP13在多种恶性肿瘤中异常表达并导致耐药

1.1 TRIP13异常表达促进肿瘤的发展

TRIP13基因位于5p15.33，编码TRIP13蛋白。TRIP13蛋白参与细胞减数分裂和有丝分裂等生物学过程，能通过干扰纺锤体组装检查点，影响细胞有丝分裂[1]。近年来，TRIP13的致癌作用引起了相当的关注。陆思丞等[1]的研究表明，TRIP13基因在头颈鳞癌、宫颈鳞癌、宫颈腺癌、结肠腺癌、食管鳞癌、多形胶质母细胞瘤、胃腺癌、胸腺癌、乳腺癌等恶性肿瘤组织样本中的异常表达是一个常见的分子事件，并且TRIP13在恶性肿瘤中的高表达总是与预后不良相关[1-6]。

Banerjee等[5]的研究表明，TRIP13的异常高表达使头颈鳞癌对DNA-蛋白激酶的抑制剂敏感，DNA-蛋白激酶复合体蛋白作为TRIP13的结合配偶体介导非同源末端连接，TRIP13促进了非同源末端连接、细胞侵袭能力、抗肿瘤药物治疗并增强DNA的损伤修复。Zhou等[3]发现，TRIP13能够通过抑制细胞凋亡来促进或维持慢性淋巴细胞白血病细胞的活性。Pressly等[6]发现，TRIP13缺陷的肾小管上皮细胞在急性肾损伤后易于凋亡，TRIP13可能是通过调节与DNA修复相关的途径来治疗急性肾损伤。为了研究TRIP13对肿瘤增殖的潜在促进作用，Di等[7]通过对人食管鳞癌EC109细胞TRIP13的敲降和功能实验，发现TRIP13可能通过激活β-联蛋白的转录活性和促进上皮间质转化来促进食管鳞癌细胞的增殖。因此，TRIP13在恶性肿瘤中异常表达促进肿瘤发展的机制有明显的异质性。

1.2 TRIP13高表达导致恶性肿瘤细胞产生耐药性

Banerjee等[5]的研究表明，TRIP13通过增强DNA的损伤修复来促进耐药性。由此可见，TRIP13基因可能成为肿瘤耐药的靶点。同样在Lu等[8]的研究中，TRIP13的高表达通过诱导膀胱癌G2/M期细胞周期停滞以及增强癌细胞对顺铂和阿霉素的耐药性来促进生长(生存)和集落形成能力，同时也减轻了顺铂和阿霉素诱导的DNA损伤，并增强了DNA修复。因此，TRIP13的高表达不仅促进恶性肿瘤增殖，而且能诱导恶性肿瘤产生耐药性。

2 奈达铂的临床应用与耐药性

2.1 铂类药物临床应用广泛

铂类药物主要有顺铂、卡铂、奥利沙铂、洛铂、奈达铂等，是目前广泛应用的抗肿瘤药物，应用于非小细胞肺癌、卵巢癌、睾丸癌和结直肠癌等多种癌症的治疗[9-13]。顺铂和卡铂主要用于治疗睾丸癌、卵巢癌、头颈部癌和宫颈癌等，奥沙利铂主要用于结肠直肠癌、晚期胃癌、卵巢癌、非小细胞肺癌和头颈部肿瘤[13-15]。洛铂主要用于晚期乳腺癌、小细胞肺癌和慢性粒细胞白血病等[13-14，16]。奈达铂即顺-甘醇酸二氨合铂，是新型的第二代铂类药物，由日本盐野义制药公司开发。奈达铂与核苷反应生成核苷-铂结合物，抑制DNA的复制，类似于顺铂的抗癌机制[17]。奈达铂对头颈部肿瘤、小细胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、食管鳞癌和子宫颈癌有一定的疗效，在日本、中国等国家广泛应用[11-14，18]。

2.2 奈达铂毒副作用小于其他铂类药物

铂类药物会引起一定的不良反应，如顺铂会引起肾毒性、严重的恶心呕吐反应、外周神经毒性、耳毒性等[11-13，19]；卡铂也具有肾毒性、胃肠道毒性、血液毒性和神经毒性等，其毒性相对顺铂小，但治疗效果比顺铂差[11-13]；奥沙利铂主要引起神经毒性反应、胃肠道反应、造血系统毒性、过敏反应，无明显的耳毒性和肝肾毒性[11-13，15，19]；洛铂与卡铂的毒性反应类似，最常见的毒副反应是骨髓抑制[11-13，16，19]；奈达铂常见的不良反应是骨髓毒性[13，19]，奈达铂的各种不良反应(除了骨髓毒性)都明显低于顺铂。奈达铂所引起的神经毒性反应与洛铂和奥沙利铂相比较轻[13，18-19]。由此看来，进一步研究奈达铂的应用有一定的临床意义。

2.3 奈达铂临床疗效好

过去的研究中，无论是奈达铂单药使用还是联合其他药物使用，都表现出良好的临床疗效。张频等[20]的研究中，奈达铂单药治疗各种恶性肿瘤的总有效率为12.9%，且与顺铂无完全交叉耐药，其单药疗效与顺铂相近，但是胃肠反应比顺铂轻，患者有较好的耐受性，而奈达铂联合化疗对非小细胞肺癌、卵巢癌、头颈鳞癌和食管鳞癌均有肯定的疗效。陈骏等[21]研究发现，奈达铂和顺铂对局部晚期鼻咽癌患者的原发病灶和颈部淋巴结转移病灶的缓解率和总缓解率相近，疗效相当，但奈达铂具有更高的安全性，因此奈达铂可作为顺铂不耐受患者的替代治疗药物。Niibe等[22]通过放疗和奈达铂治疗局部晚期宫颈癌，患者的3年生存率达73.0%，没有严重急性或延迟发作的毒性反应，说明奈达铂比较有效和安全。Lu等[23]的研究中，通过比较奈达铂和顺铂分别联合多西他赛治疗晚期鳞状细胞肺癌患者，发现奈达铂组的总体治疗有效率和疾病控制率比顺铂组高，虽然两组的无进展生存率无差别，但是奈达铂组的非血液毒性反应发生率较低，因此奈达铂可作为晚期或复发鳞状细胞肺癌的新型替代药物。因此，奈达铂在单药治疗时虽然疗效与顺铂相近，但是毒副作用较低，因此可作为顺铂不耐受患者的替代治疗药物。并且，奈达铂在与其他抗癌药物联合使用时，有一定的协同作用，能够提高抗癌作用。因此，在临床应用上有重要意义。

2.4 奈达铂等铂类药物出现肿瘤耐药性

铂类药物在癌症治疗应用中已有多年的历史。顺铂是第一个被批准用于癌症治疗的铂类药物，已成为治疗膀胱癌、子宫颈癌、头颈部癌、耳鼻喉癌和小细胞肺癌以及其他一些儿科恶性肿瘤的主要药物，但是多年应用后，顺铂的副作用和耐药性逐渐严重[11-13，19，24]。铂类药物能显著抑制肿瘤的生长，但它们的使用伴随着化疗耐药性和细胞毒性的增长[11-13，15-16，19，25]。铂类药物是用于实体肿瘤化疗的关键抗癌药物，对铂类化合物的耐药性是癌症成功治疗的主要障碍[26-27]。

奈达铂是一种顺铂的类似物，可以降低药物毒性，然而，在某些情况下，它可以与顺铂交叉耐药。Liu等[28]研究发现，鼻咽癌HNE1/CDDP和CNE2/CDDP细胞对奈达铂诱导的细胞死亡具有耐药性。奈达铂导致自噬体的积累和自噬相关蛋白LC3-II的表达增加，提示奈达铂诱导顺铂耐药鼻咽癌细胞发生显著的自噬。巴非霉素A和甲基腺嘌呤的抑制自噬作用增强了顺铂耐药鼻咽癌细胞对奈达铂的敏感性。鼻咽癌HNE1/CDDP和CNE2/CDDP细胞是通过自噬对奈达铂产生耐药性的。Shi等[29]研究发现在子宫颈癌中也出现了奈达铂耐药，机制可能为单核苷酸多态性影响了miR-22与TNFAIP8的3′-非翻译区结合的亲和力，进而调节TNFAIP8的mRNA与蛋白表达水平，增加了子宫颈癌风险。此外，对部分患者的生存分析显示，TNFAIP8的表达对于铂类药物的耐药性和临床表现有潜在的影响，表明TNFAIP8的功能变异可能影响肿瘤细胞对铂类药物，尤其是顺铂和奈达铂的反应。还有研究发现，在白血病L1210/CDDP细胞模型中，奈达铂与顺铂交叉耐药[24]；五氟尿嘧啶、紫杉醇和链霉素与奈达铂联合使用可以产生更明显的抗肝癌作用，但也会增加细胞耐药性和毒性[25]。马俊等[30]在临床上观察到有食管鳞癌患者对奈达铂耐药，并对奈达铂耐药的食管鳞癌细胞进行了研究，初步鉴定出8个差异表达蛋白质，即乳酸脱氢酶-B、胰岛素样生长因子结合蛋白-1、谷胱甘肽转硫酶P1、Sox2和基质金属蛋白酶-7的表达明显增高，而磷酸甘油酸激酶-1、E-钙黏蛋白、激活素结合蛋白表达缺失时，可能导致食管癌患者对奈达铂产生耐药性。在多种癌症如鼻咽癌、子宫颈癌、小细胞肺癌、人肺癌、白血病、肝癌、食管鳞癌等中出现奈达铂药物抵抗，且在这些肿瘤中的药物抵抗机制不尽相同。

综上所述，奈达铂作为新型的抗癌药物，副作用相对较小，但是随着药物的广泛使用，多种恶性肿瘤出现了耐药性。在不同肿瘤中，奈达铂的耐药机制可能不尽相同。恶性肿瘤对奈达铂耐药的机制可能是TRIP13基因高表达导致的。当然，这其中还可能有其他相关基因的参与。然而，无论如何，研究揭示TRIP13基因高表达如何诱导恶性肿瘤奈达铂耐药的分子作用机制是十分重要的课题，今后有必要进行深入的研究。