抗凝治疗下血栓持续进展的特鲁索综合征1例

蔡春花，林少娜，林瑞云

（汕头大学医学院附属肿瘤医院重症监护室，广东 汕头 515041）

恶性肿瘤患者的血液系统处于高凝状态，发生癌性血栓的风险较非肿瘤患者高，这种恶性肿瘤与血栓的关系，1865年由Trousseau首先报道，此后人们将恶性肿瘤患者发生的任何血栓性事件称为特鲁索综合征(Trousseau’s syndrome)。特鲁索综合征常发生于肺癌、消化系统恶性肿瘤、妇科恶性肿瘤等实体瘤患者[1]，治疗上以抗凝治疗为主。在抗凝情况下血栓持续进展的病例较为少见。本文报道1例在抗凝治疗静脉血栓情况下血栓持续进展的特鲁索综合征晚期肺癌患者。

1 病例资料

患者女性，61岁，因“咳嗽、咳痰3月，体检发现右肺占位1周”于2019年10月8日入院。既往体健。入院诊断：右肺占位查因。白细胞13.1×109/L，血红蛋白130 g/L，血小板255×109/L，肝肾功能及心电图未见异常，CT示右肺癌并双肺、肝、腹膜后多发淋巴结转移。入院后第3天患者出现左下肢肿胀、疼痛，无伴乏力，症状进行性加重。血管超声示左下肢股浅静脉、腘静脉、胫后静脉血栓形成(图1)。予利伐沙班20 mg/d口服抗凝治疗。纵膈淋巴结穿刺活检病理结果为转移性低分化腺癌，倾向肺源性；免疫组化：CK7(+)，CK20(-)，CDX2(-)，Ki67(80%+)，NapsinA(+)，TTF-1(+)，P63(-)，P40(-)。结合免疫组化及CT结果，诊断为右肺腺癌Ⅳ期。基因检测EGFR第19-Del突变(+)，予甲磺酸奥希替尼80 mg/d靶向治疗。10月25日患者开始出现言语不清，反应迟钝。神经系统查体阳性体征为不完全性混合性失语，头颅MRI示左侧大脑半球广泛脑梗死(累及左侧额、顶、颞叶，图2A、B)，D-二聚体12.35 mg/L，白细胞25.3×109/L，血红蛋白108 g/L，血小板25.6×109/L，凝血功能正常。治疗上在促血小板生成基础上继续予利伐沙班20 mg/d口服抗凝及甘露醇脱水、清除自由基等。10月30日患者出现躁动、左侧肢体乏力，神经系统查体左侧肢体肌力1级，CT示左额、顶、颞广泛脑梗死(图2C)。因患者出现急性左心衰并肺水肿，病情重，当日转重症监护室抢救治疗。白细胞 13.7×109/L，血小板 17.3×109/L，D-二聚体30.16 mg/L，超敏肌钙蛋白787 pg/mL，脑利尿钠肽前体高达14.50 ng/mL。心电图示急性前壁心肌梗死。治疗上予呼吸机辅助通气，停用利伐沙班，在输注血小板、促血小板生成基础上给予治疗量低分子肝素钙(5 125U，1次/12 h)抗凝治疗。11月4日患者血小板上升至105×109/L，予加用氯吡格雷75 mg/d抗血小板聚集处理。11月7日复查CT示左侧脑梗死较前好转，新发右额、颞、顶脑梗死，脾梗死，余同前(图2D)。经治疗后超敏肌钙蛋白下降至66 pg/mL，脑利尿钠肽前体2.69 ng/mL，D-二聚体6.41 mg/L。11月14日复查CT左、右额顶颞脑梗死范围较前缩小，脾梗死(图2E)。患者因肺癌进展，预后差，于11月23日出院。

图1 左下肢静脉超声图(箭头示血栓形成)

图2 患者头颅影像学检查

2 讨论

本病例患者为右肺腺癌Ⅳ期，属于特鲁索综合征高危人群。该患者先后出现左下肢静脉血栓、双侧大脑动脉栓塞、心肌梗死、脾动脉梗死，为典型的特鲁索综合征病例。近年来，对于癌性静脉血栓的抗凝治疗研究发现，直接口服抗凝药(direct oral anticoagulant agents，DOACs)不亚于甚至优于肝素[2-4]。《肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗中国专家指南(2019版)》[5]也建议对于癌性静脉血栓的抗凝治疗，可口服Xa因子直接抑制剂作为首选单药治疗方案之一，急性期口服利伐沙班15 mg，2次/d，3周后改为20 mg/d。本病例针对患者左下肢静脉血栓，予口服利伐沙班抗凝，患者左下肢肿胀症状有所好转，但用量不足，抗凝不充分，一定程度上与后续发生的一系列脑动脉栓塞、心肌梗死相关。也有报道癌症患者即使在足量DOACs治疗静脉血栓情况下仍发生了脑动脉栓塞[6]。癌性栓塞除了与血液系统处于高凝状态相关外，还与肿瘤细胞和肿瘤微环境释放、表达的生物因子影响血小板功能及血小板的过度聚集相关[7-8]，所以对于癌性栓塞的抗凝治疗，应该兼顾血液的高凝状态和抗血小板聚集治疗。DOACs仅能通过抑制Xa因子起到抗凝作用，而肝素不仅能抗凝，而且通过抑制癌细胞释放的粘蛋白起到抗血小板聚集的作用，通过对选择素、整合素等的作用起到抗癌作用[9]，这是DOACs所不能及的。所以，对于癌性血栓，特别是累及动静脉系统的特鲁索综合征，肝素抗凝效果优于DOACs。

目前，对于癌性脑卒中，低分子肝素钙是首选的抗凝药物[10]，但抗凝的同时需权衡患者的获益与出血风险。该患者转入重症监护室时存在重度血小板减少症，为抗凝禁忌症，在既往研究基础上[11]，抗凝方案调整为输注血小板、促血小板生成前提下给予治疗量低分子肝素钙抗凝治疗。在癌性栓塞中，血小板的聚集起到重要的作用，此外，血小板还与肿瘤的生长、转移、血管生成相关[12]，所以抗血小板治疗对于抗凝、抗肿瘤均至关重要。在患者血小板升至正常低值时，予加用氯吡格雷抗血小板聚集治疗。经过抗凝、抗血小板聚集治疗，最终遏制了血栓的进一步发展。据报道，癌性血栓患者的年生存率仅为12%，低于非癌性血栓患者[13]。在患者存在重度血小板减少症的抗凝不利条件下，我们巧妙地采用低分子肝素钙抗凝联合氯吡格雷抗血小板治疗的方案，最终取得了抗凝成功，亦未发现颅内血肿等并发症，迄今为止，尚未有类似的报道。

通过本病例也很好地佐证了对于癌性血栓，特别是累及动、静脉系统的特鲁索综合征抗凝疗效方面，低分子肝素钙明显优于DOACs，而且安全。在抗血小板聚集的药物方面，氯吡格雷与阿司匹林均能通过不同的作用靶点起到抗血小板聚集作用。此外，阿司匹林还有抗肿瘤作用[14]。那么，对于特鲁索综合征的治疗，低分子肝素钙联合抗血小板聚集药物与低分子肝素钙单药抗凝疗效相比怎样？出血风险是否会增加？在抗血小板聚集的药物选择方面，阿司匹林与氯吡格雷疗效相比怎样？以上三点有待于进一步大样本的研究。在未来的研究中，对于高发病率、高死亡率同时发病机制复杂的癌性血栓，如何从发病机理上寻求更精准、更巧妙、更有效、低风险同时又经济、病人依从性好的抗凝及预防性抗凝方案，也有待于进一步研究。