通痹颗粒治疗类风湿关节炎相关肺间质病变的疗效及对TGF-β1、KL-6的影响

柳玉佳，廖亮英，吴伊莹，王莘智，范伏元

（湖南中医药大学第一附属医院，长沙 410007）

类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一种临床常见的自身免疫病，以关节的慢性、对称性、进行性炎症为主要表现[1]。除关节的侵蚀性炎症外，约50%的患者还可出现心、肺、胃肠道、血液、肾等关节外表现，甚至出现多器官、系统受累[2]。肺因含有丰富结缔组织及血液供应的特殊性，是类风湿关节炎常见的受累脏器之一。而肺部受累尤以肺间质病变（interstitial lung disease，ILD）最为常见，类风湿关节炎相关肺间质病变（RA-ILD）起病隐匿，早期常无明显症状，晚期可出现肺间质纤维化甚至诱发呼吸衰竭，预后较差[3]。因此，早期、规范诊治是控制疾病发生发展，改善预后的根本[4]。

目前，西医治疗类风湿关节炎相关肺间质病变主要应用糖皮质激素及环磷酰胺，虽然尚无循证医学证据支持且总体效果欠佳，并因其明显副作用而在应用上受到很大限制，但目前仍是治疗类风湿关节炎相关肺间质病变的最重要药物[5]。中医药对于类风湿关节炎相关肺间质病变的治疗历史由来已久，近些年来，越来越多的研究证实，采用中西医结合的方案对于改善类风湿关节炎相关肺间质病变患者临床症状体征，进而提高患者生活质量有一定作用[6-7]。相关研究亦证实，转化生长因子β1（transfer growth factor beta 1，TGF-β1）和人Ⅱ型肺泡细胞表面抗原（krebs von den lungen 6，KL-6）与结缔组织病相关肺间质病变的发生发展密切相关[8]。本研究通过西药规范治疗的基础上联合使用通痹颗粒，并与单独使用西药规范治疗的类风湿关节炎相关肺间质病变患者进行对比，观察其临床疗效及对TGF-β1、KL-6 的影响，现总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 病例来源为湖南中医药大学第一附属医院2016 年5 月－2019 年2 月风湿免疫科住院患者，共60 例。所有患者均符合ACR/EULAR 修订2009 年的类风湿关节炎分类标准[2]；类风湿关节炎相关肺间质病变的诊断参照2011 年ATS/ERS/JRS/ALAT 提出的IPF 的临床诊断规范[9]，并排除既往有或合并哮喘、慢性阻塞性肺疾病等肺部疾患或心、肝、肾功能不全及临床资料不全者。对60 例类风湿关节炎相关肺间质病变患者采用随机数字表法分为治疗组和对照组各30例。其中，治疗组男12 例，女18 例，年龄29～63岁，平均年龄（46.7±8.9）岁，病程5.5～15 年，平均病程（8.5±3.5）年。对照组男10 例，女20 例，年龄31～61岁，平均年龄（47.1±7.5）岁，病程6.1～13年，平均病程（9.3±4.1）年。2 组患者性别、年龄、病程、关节病变情况、血清学及影像学等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组：甲泼尼龙片（天津天药药业股份有限公司，国药准字H20020224）口服，每次20 mg，每天1 次，起效后逐渐减量；联合使用环磷酰胺片（通化茂祥制药有限公司，国药准字H22022673）口服，每次100 mg，隔天1 次。治疗组在对照组的基础上加用通痹颗粒（湖南中医药大学第一附属医院制剂科制备，药物组成：黄芪、当归、白芍、川芎、僵蚕、全蝎、乳香、没药、桂枝、黄柏、甘草等，每袋6 g）冲服，6 g，每天2 次。对于所有患者，有急性炎症渗出者常规给予抗菌药物；有低氧血症者常规给以鼻导管吸氧，浓度25%～29%。以3 个月为1 疗程，2 个疗程后观察治疗前后的疗效。

1.3 观察指标

1.3.1 症状、体征变化 观察治疗前后的症状与体征，包括咳嗽、咳痰、胸闷、肺部Velcro 啰音、关节压痛与肿胀数目、晨僵时间，并结合血清学指标行28 处关节疾病活动度评分（Disease Activity Score in 28 joints，DAS28），治疗前后各评价1 次。临床疗效评定规范参照《中药新药临床研究指导原则》[10]进行制定。临床控制：临床症状、体征消失。显效：临床症状、体征显著减轻，但尚没有恢复到之前程度。有效：临床症状、体征减轻，但程度不如显效者。无效：临床症状、体征治疗前后无明显改变。

1.3.2 血清学检查 包括血沉（ESR）、C 反应蛋白（CRP）、TGF-β1 及KL-6。TGF-β1 及KL-6 采取酶联免疫吸附法，所有指标治疗前后各检测1 次。

1.3.3 肺功能检查 采用德国耶格公司生产的master screen 肺功能检测仪进行常规检查，测定指标包括：肺总量（TLC）、用力肺活量（FVC）、1 秒用力呼气量（FEV1）和最大分钟通气量（MVV），治疗前后各检测1 次。

1.3.4 放射学检查 所有患者均行肺脏高分辨率CT（HRCT）检查，CT 机为美国GE 公司生产的Light Speed 64 排128 层高档螺旋CT。患者仰卧位，从肺尖到肺底先行10 mm 层厚的常规CT 平扫，确定扫描位置及扫描范围后，再行以层厚1 mm、间隔10 mm、120 KV、160 mA 的标准进行高分辨CT 扫描，并以512×512 矩阵高分辨率重建图像，治疗前后各检测1次。类风湿关节炎相关肺间质病变的放射学表现包括小叶间隔增厚、磨玻璃密度影、胸膜下弧线影、小结节影、蜂窝囊状腔等。参照相关学者[11]提出的ILD肺HRCT 积分标准，对所有患者进行评分。没有异常改变为0 分，累计范围1%～25%为1 分，累计范围26%～50%为2 分，累计范围51%～75%为3 分，累计范围76%～100%为4 分。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0 统计学软件。计量资料数据采用均数±标准差（）表示，采用独立样本t检验及单因素方差分析。计数资料采用χ2检验。

2 结果

2.1 临床疗效比较 见表1。

表1 治疗后2 组临床疗效观察（n =30） 例

2.2 炎症指标变化比较 治疗后2 组患者ESR、CRP和DSA28 均较治疗前明显改善，差异具有统计学意义，P＜0.01，治疗组的好转情况优于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 治疗前后2 组炎症指标的变化比较（，n =30）

表2 治疗前后2 组炎症指标的变化比较（，n =30）

注：与治疗前比较，# P ＜0.01；与对照组比较，△P ＜0.05

2.3 肺功能及肺部HRCT 积分变化比较 治疗后2 组TLC、FVC、FEV1、MVV 及肺部HRCT 积分均较治疗前有不同程度改善，差异具有统计学意义，P＜0.01。治疗组治疗后TLC、FVC、HRCT 积分与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 治疗前后2 组肺功能及肺部HRCT 积分变化比较（，n =30）

表3 治疗前后2 组肺功能及肺部HRCT 积分变化比较（，n =30）

注：与治疗前比较，# P ＜0.01；与对照组比较，△P ＜0.05

2.4 血清TGF-β1、KL-6 表达变化比较 治疗后2 组血清TGF-β1、KL-6 均较治疗前明显改善，差异具有统计学意义，P＜0.01，治疗组的改善情况优于对照组（P＜0.05），见表4。

2.5 不良反应 临床观察中发觉治疗组有2 例、对照组有1例出现上腹部不适，未作处理，第2天自行消失。治疗前后2 组患者血常规、大小便常规、肝肾功能及心电图等无明显异常改变。

表4 2 组治疗前后血清TGF-β1、KL-6 表达变化比较（，n =30）

表4 2 组治疗前后血清TGF-β1、KL-6 表达变化比较（，n =30）

注：与治疗前比较，# P ＜0.01；与对照组比较，△P ＜0.05

3 讨论

类风湿关节炎是一种复杂且缠绵难愈的自身免疫性疾病，综合诊治仍是目前的首选方法。类风湿关节炎相关肺间质病变为类风湿关节炎肺部受累最常见的表现形式，预后较差，确诊后中位生存时间仅为3年[12]。因而，早期诊疗对于患者的预后尤为重要。类风湿关节炎相关肺间质病变的发病机制尚不明确，可能与免疫系统紊乱造成肺泡上皮和血管内皮基底膜损伤，大量成纤维细胞异常聚集，细胞外基质成分沉积等，导致肺泡结构破坏，血管内膜单位功能丧失有关，最终引起肺组织功能丧失并发生纤维化[13]。TGF-β1 是迄今为止所发现的最强的细胞外基质沉淀促进剂，在肺间质病变过程中起着十分重要的作用[14]。TGF-β1 能够趋化成纤维细胞，同时在成纤维细胞增殖和上皮细胞分化中起主要作用，并且参与血管内皮细胞生长和管腔形成，促进纤维连接蛋白、糖蛋白和胶原等细胞外基质渗出，还可通过减少蛋白酶及趋化因子的分泌提升蛋白酶抑制物水平，促进血管组织生成和整合素受体表达，从而参与肺间质病变的进程[15]。KL-6 是一种黏液素样糖蛋白，在Ⅱ型肺泡和支气管上皮内呈高表达状态，能够促进成纤维细胞增殖和迁徙，诱导肺间质病变的发生和发展[16]。KL-6 还可加重肺泡细胞损伤及破坏，影响其再生及修复，具有很强的促纤维病变作用，血清KL-6 水平与结缔组织病及肺损伤严重程度明显正相关[17]。

西医对于类风湿关节炎相关肺间质病变的治疗仍停留在免疫抑制方面，激素联合环磷酰胺依旧是目前的最常用方案，虽然可在一定水平上延缓病情的进展，但连续使用，不良反应较大，且可因加重感染等风险而诱发死亡[18]。祖国传统医学认为类风湿关节炎相关肺间质病变多由痹病日久，肺气损伤，外邪侵袭所引起，大致可归属于中医的“肺痹”“肺痿”等范畴[19]。“肺痹”即为肺络被邪气痹阻之意，《素问·痹论》曰：“皮痹不已，复感于邪，内舍于肺。”指出肺痹的病因是因为皮痹未愈，肺本虚弱，兼再次感受外邪侵袭，内外合邪于肺，是对类风湿关节炎相关肺间质病变病因的最早论述[20]。“肺痿”即是肺叶失其濡润，而萎弱不用之意，始见于《金匮要略》，“热在上焦，因咳为肺萎……为肺萎之病”。素体正气不足兼外感六淫之邪，正邪交争而脏腑益伤，血行不畅而为痰瘀，痰瘀痹阻肺络，发为肺痹，并贯穿于自始至终[21]。“肺痹”和“肺痿”分别是对类风湿关节炎相关肺间质病变不同病理阶段的高度概括。初期以“肺痹”为主，偏于邪实；晚期以“肺痿”为主，偏于本虚，二者在一定条件下可互相转化[22]。

我们根据前期研究[23]及临床观察，提出了类风湿关节炎相关肺间质病变的“虚”“瘀”“痰”论治，并据此确立了“益气养血，化痰逐瘀”的通痹颗粒。通痹颗粒由黄芪、当归、白芍、川芎、僵蚕、全蝎、乳香、没药、桂枝、黄柏、甘草等组成。方中重用黄芪为君，补肺健脾，益气行血；当归味重而气轻，养血活血，健脾利湿；白芍养血敛阴，补而不腻。二者共为臣药。川芎行气活血，和血而不滞血；全蝎、僵蚕治风化痰，散结通经；乳香、没药通气活血，不至耗伤气血；桂枝温通经脉，使痰瘀易散；黄柏清肺润燥。以上皆为佐药。甘草为使，调和诸药。凡类风湿关节炎具有气血亏虚、痰瘀互结者均可用之。实验研究[24]证实，通痹颗粒可通过对下丘脑—垂体—肾上腺轴的调节作用，缓解佐剂性关节炎大鼠的关节肿胀度、关节炎指数评分，并降低炎症因子白细胞介素1（interleukin1，IL-1）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）的水平；另外，通痹颗粒还显著改善胶原性关节炎大鼠的滑膜炎症反应，防止异常的血管增生和滑膜炎症细胞浸润，可能与对Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路的调节作用有关[25]。

本研究结果显示，2 组患者治疗后炎症指标、肺功能、肺部HRCT 积分、血清TGF-β1 及KL-6 表达均较治疗前显著降低，且在改善ESR、CRP、DSA28、肺部HRCT 积分、血清TGF-β1、KL-6 及临床总有效率等方面，治疗组明显优于对照组。提示在西医规范治疗的基础上，联合使用通痹颗粒可以有效缓解患者的症状、体征，改善炎症活动度及提高肺部通气功能，并能显著下调TGF-β1、KL-6 等纤维调节因子水平，从而提高患者的生存质量。