胎儿生长受限的病因研究进展

2020-12-24代梦佳王志梅

世界最新医学信息文摘 2020年26期

代梦佳，王志梅

（新疆医科大学第一附属医院，新疆乌鲁木齐）

0 引言

胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR），也称宫内生长受限（intrauterine growth restriction，IUGR），是一种常见的妊娠并发症，2019 年美国妇产科医师协会（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）在2013 年胎儿生长受限指南的基础上发布了临时更新版，指南提出：胎儿生长受限的诊断标准是估计胎儿体重（estimated fetal weight，EFW）小于对应孕龄体重第10 百分位数[1]。FGR 在美国和欧洲的发生率为5%～15%，发展中国家的发生率为10%～55%，其中东南亚发生率最高，而我国的发生率接近发达国家[2]。FGR 是产科常见疾病之一，也是我国围生儿死亡的主要原因之一。FGR 可以引起多种围生儿不良妊娠结局，包括胎儿窘迫、低出生体质量儿、早产等，且与多种远期或成年疾病相关，如代谢综合征、心血管疾病。预防FGR 的发生对于提高人口素质有重要意义，但引起FGR 的因素众多，主要包括母体因素、胎儿因素及胎盘、脐带因素，各种因素并不只以单一的形式存在[3].根据头围与腹围的比例，FGR 分为均称型和非均称型。根据发生时间，FGR 分为早发型（≤34 周）和晚发型（＞34周）。早发型FGR 通常伴有脐动脉、子宫动脉血流异常，与子痫前期相关，处理难点在于如何权衡早产与延长孕周增加死胎、死产的风险；而晚发型FGR 脐血流频谱变化不如早发型FGR 明显，容易被忽视，导致围产儿不良结局的发生，管理重点在于严密监测和积极处理。全面了解胎儿生长受限的病因有助于围产期疾病的预防和治疗，提高优生指数[2]。现我对胎儿生长受限的病因最新研究进展进行综述。

1 母体因素

胎儿的生长发育所需能量供应来源于其母体，孕妇的一般情况、生活习惯，生存环境以及某些疾病都会导致FGR 的发生。

1.1 母体一般情况

研究表明年龄与产次均与FGR 相关联，高龄初产妇女胎儿生长迟缓和围产儿死亡率显著增加，且先兆子痫和 HELLP 综合征在初产患者中明显更常见[8]。母体营养摄入不足易发生FGR，在孟加拉国农村地区的研究中发现孕妇在孕晚期体重增加不足会大大增加宫内生长受限（IUGR）的风险，孕晚期体重增加不足被定义为4 千克或更少，而这往往与孕妇身材矮小，青春期怀孕，或社会经济地位低下有关[4]。另外，母亲摄入的叶酸和维生素 B12 水平与出生体重、头围和体重指数呈正相关，母体缺乏叶酸和维生素B12 可导致FGR，妊娠期缺乏维生素B12 及叶酸可能会引发高同型半胱氨酸血症（HHcy），而胎儿宫内生长发育受限可能与血清同型半胱氨酸水平增高具有一定相关性[10]。

1.2 母体生活环境

在不同环境中生活的孕妇发生FGR 的风险也有差异，如高原地区的氧气浓度较低，当地孕妇FGR 的发生率随之升高[3]。Viva 队列研究[11]发现生活在交通污染严重的地区（如空气中含PM2.5、黑炭，全氟辛烷磺酸较多的地区），发生FGR 的发生率也相应升高。Heather[12]等人研究表明原因可能是母体接触污染的空气影响胎儿发育的表观遗传过程，影响婴儿DNA 甲基化。若妊娠期及孕期的生活工作环境暴露于重金属物质，则易发生胎儿发育迟缓，胎儿由于体积小，细胞分裂速度快以及消除毒素的能力有限，极易受到毒素的侵害，并且妊娠期间发生的生理变化包括血浆容量，体内脂肪，骨骼吸收和排泄均可能会影响毒物代谢动力学和重金属的毒理动力学，孕妇血清中重金属含量对胎儿出生体重的负面影响很大，尤其是镉元素（Cd)[5]。

1.3 母亲不良习惯

母亲怀孕期间吸烟是许多不良妊娠结局的主要危险因素，尼古丁刺激神经末梢释放儿茶酚胺，促进子宫血管收缩进而引起子宫缺氧，在怀孕期间吸烟的人更有可能发生胎儿生长受限，低出生体重儿，神经行为障碍和或其他并发症[6]。饮酒也是高危因素之一，乙醇及其代谢产物可妨碍脂肪和脂溶性维生素的吸收，导致胎儿血浆和胎盘液中氨基酸生物利用度降低，使中枢神经系统和智力发育障碍，母体酒精暴露显著降低了胎儿的体重、身高、长度、胸围和脑重量，导致胎儿生长受限[9]。

1.4 妊娠期合并的疾病

母体在妊娠期合并各种疾病均可能导致胎儿生长受限的发生。研究指出，妊娠合并心脏病与孕22 周之后出现的胎儿生长受限关系密切，心脏病的各种类型之中，以房间隔缺损及法洛四联症最为危险，若发生并发症，尤其是出现心力衰竭和肺水肿，则更易出现胎儿生长受限的不良结局[7]。贫血为妊娠期最常见的并发症之一，进而导致胎儿各组织器官生长发育迟缓；林彦娜[13]等人对照研究发现分娩前患有贫血的产妇发生胎膜早破、产后出血、胎儿生长受限、新生儿体重≤2500g 及Apgar 评分≤7 分等5 种不良围产结局的发生率明显高于对照组。由于贫血孕妇不能满足胎儿对氧的需求，血红蛋白在体内主要负责氧的运载。发生贫血后，由于血液运载氧的能力降低，可导致孕妇抵抗力与机体耐受力下降，也可影响胎儿的生长发育，导致胎儿宫内生长受限或先天发育不足。妊娠期糖尿病也是重要病因之一，造成FGR 的病理基础是由于胰岛素分泌缺陷和不足，血糖升高，导致母体心血管慢性损伤和功能障碍，严重影响母胎间胎盘营养循环交换，导致新生儿出生体质量低。对于妊娠期高血压产妇，尤其是患有子痫前期的患者而言，胎盘有纤维沉积及血管硬化的现象，最终导致血栓症状出现。部分患者由于胎盘血管受到完全阻塞，在胎盘绒毛血管床方面较为缺少，从而使得胎盘绒毛呈现直径短小、生长不良及基底膜变厚等现象，最终造成胎盘梗死症状，从而减少对胎儿的供血供氧，直接导致胎儿生长发育缓慢的不良结局[14]。除上述合并症之外，任何在妊娠期间发生的疾病，包括风湿免疫疾病，内分泌疾病等均可能对胎儿的宫内生长造成影响，值得重视。

1.5 母体药物暴露

妊娠期母体摄入一些有致畸性或毒性的药物可导致FGR 风险升高，抗癫痫药物如苯妥英钠、丙戊酸钠，抗凝药如华法林，细胞毒性药物及抗肿瘤药物如环磷酰胺等可增加FGR 风险，同时致畸率较高[15]。

1.6 其他母体因素

母体存在先天性子宫畸形（如双子宫，双角子宫、子宫纵隔），均会使胎儿生长发育的空间受限，升高患FGR 的风险。母亲患有子宫肌瘤，尤其是黏膜下肌瘤及肌壁间肌瘤，发生产科并发症的风险增加，当肌瘤位置影响胎儿生长空间时，会发生FGR[3]。

2 胎儿因素

胎儿自身因素也会导致其生长受限，包括先天因素，宫内感染等，造成严重后果。

2.1 胎儿染色体异常

基因控制着胎儿生长发育的全过程，先天性基因异常可直接导致胎儿出生时体质量异常。刘锋锋[14]在研究中发现胎儿心脏或其他器官结构发育异常如腹裂、先天性心脏病等都会增加FGR的发生，研究组中高达36%的腹裂儿为FGR 儿。姚妍怡[15]等人对74 例FGR 胎儿的研究指出，FGR 胎儿脐带血染色体异常率为 5%～15%，其中包括染色体数目异常（13-三体、18-三体以及 21-三体）和染色体结构异常，而均称型FGR 与染色体异常更为密切。单基因病，如Cornelia de Lange 综合征、Russell Silver 综合征，则以孕期FGR 为其特征表现[16]。

2.2 宫内感染

妊娠期多种微生物感染均与FGR 密切相关，如巨细胞病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒、人类微小病毒B19、乙型及丙型肝炎病毒、柯萨奇病毒、人类免疫缺陷病毒、腮腺炎病毒、流感病毒、弓形虫、支原体、衣原体、疟疾、梅毒以及B 族链球菌等。孕妇感染后，多数无特殊症状或有轻微症状，但有可能通过胎盘对胎儿造成严重后果，引起流产、死胎、胎儿生长受限、先天畸形等。若感染发生于胚胎期，病原体直接杀伤胚胎细胞，或抑制受感染细胞的有丝分裂致染色体变异，或在胚胎组织细胞内复制，干扰正常的组织器官发育，导致胎儿组织细胞溶解、破坏，引起胎儿生长受限，妊娠晚期宫内感染可导致婴儿甚至幼儿期发生感染的临床表现。同时各种微生物的感染可引发胎盘灶性或弥漫性绒毛膜炎及绒毛成熟障碍，胎盘血管内皮受损，血栓形成，从而导致胎盘供血功能低下，导致FGR 的发生[17]。病原体中，常见且危害较大的为巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)，日本的Tsuge Mitsuru[18]等人进行前瞻性队列研究，48 例FGR 患者中有1 例是先天性CMV 感染，在7 例FGR 患者的胎盘中检测到了CMV 抗原。

3 胎盘、脐带因素

在众多导致FGR 的因素中，胎盘、脐带因素是最主要的原因，这是因为胎盘、脐带功能不良影响胎儿氧气和营养成分的供应，从而影响母体及胎儿之间营养物质的摄取和转运，最终导致FGR发生。

3.1 胎盘因素

研究表明，胎盘重量与胎儿出生体重呈正相关，轮状胎盘、副叶胎盘、胎盘过厚等异常状态，以及双胎中的胎盘份额不均、胎盘吻合血管等会导致营养物质供给不足，双胎营养供给不平衡。胎盘血管异常可使子宫胎盘血流量及胎盘物质交换面积减少，导致胎盘血供不足。目前分子机制研究比较热门，孟新璐[19]研究指出胎盘血管的形成依赖促血管生成因子如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、胎盘生长因子（placental growth factor，PLGF）与血管生成抑制因子如可溶性血管内皮生长因子受体1（soluble vascular endothelialgrowth factor receptor-1，sVEGFR-1/sFlt1）、可溶性内皮糖蛋白（soluble endoglin，sEng）等之间复杂的相互协调而实现。各因子调节失衡会导致胎盘血管床形成异常，胎儿-胎盘循环阻力增加及胎儿血供减少，进而影响胎儿发育。胎盘炎症反应与胎儿生长发育迟缓密切相关，Erel C T[20]等人研究指出妊娠合并FGR 的孕妇胎盘中凋亡细胞的比率显着高于正常无并发症妊娠。氧化应激是导致单胎子宫内生长受限的关键因素，正常妊娠时胎盘的氧化应激与抗氧化系统处于平衡状态；当受到缺血缺氧等有害刺激时两者严重失衡，自由基过度积累造成核酸、蛋白、脂质等分子及胎盘组织细胞损伤，进而引起多种妊娠期并发症。缺氧诱导因子1α（hypoxia inducible factor 1α，HIF1α）在机体缺氧时表达增加，通过激活下游多种靶基因转录而产生一系列应答反应。关于单绒毛膜双胎的研究中，选择性生长受限（sFGR）的小胎儿胎盘内HIF1α 的含量显著高于大胎儿，说明其发生了明显的缺血缺氧。进一步研究发现sFGR 小胎儿胎盘内脂质过氧化损伤标记物丙二醛（malondialdehyde，MDA）与DNA 氧化损伤标记物8- 羟化脱氧鸟苷（8-hydroxyl deoxyguanosine，8-OHdG）含量明显高于大胎儿胎盘，表明氧化应激是导致胎盘功能受损的重要“凶手”，直接导致了FGR 发生[21]。

3.2 脐带因素

脐带是母胎营养物质交换通道，且是唯一的通道，任何结构及附着的异常均会产生不良影响。脐带过长、过短，帆状、边缘附着、脐带真结、缠绕等异常，使FGR 的发生风险增加。Novielli Chiara[22]研究表明，脐带血中DNA 环甲基化水平升高可能导致脐静脉O2 降低，导致胎儿胎盘功能不全，最终导致FGR。Kalafat[23]等研究发现当单绒毛膜双胎中存在脐带帆状附着时发生选择性胎儿生长受限的风险会增加8 倍。