非酒精性脂肪肝病理分期及病因病机的蒙西医对比研究

特日格乐 苏龙嘎 兴安

摘要 非酒精性脂肪性肝病（Non Alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）是指无过量饮酒史却出现肝细胞脂肪变性和脂肪蓄积的临床病理综合征。蒙医古籍文献中无“脂肪肝”病名的记载，而仅有脂肪过剩之说，也称为“通拉嘎未消化症”或“精华未消化症”。随着病情的发展，肝脏会出现肝宝如证以及肝渗漏性水臌证。全球流行病学调查表明：我国NAFLD的发病率约为15%。特别是在内蒙古地区，NAFLD的患病率可能在下一个10年内会有显著增加的趋势。如今，在临床上蒙西医结合治疗已是新趋向，结合现代医学科技手段和蒙医传统理论，对慢性NAFLD的治疗有了显著疗效。因此，以NAFLD不同时期的临床症状与病因病机为切入点，用蒙医学和现代医学两方面对NAFLD的各个发展阶段进行了对比研究，为蒙西医结合分期治疗NAFLD方面提供可借鉴的客观依据。

关键词 蒙医学;现代医学;非酒精性脂肪肝;病因病机

Abstract Non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD）is a clinicopathological syndrome in which hepatocyte steatosis and fat accumulation occur without a history of excessive drinking.There is no record of the name about “fatty liver” in the ancient literature of Mongolian medicine.Only is there “fat excess”，which is also known as “Tonglaga indigestion disease” or “essence indigestion disease”.With the development of illness，the liver will appear “liver Baoru syndrome” and “liver leakage of water”.Global epidemiological survey shows that the incidence of NAFLD in China is about 15%.Especially in Inner Mongolia，the prevalence of NAFLD may increase significantly in the next decade.Nowadays，the combination of Mongolian and Western medicine is a new trend in clinical treatment.By combining the science and technology of modern medical and the theory of traditional Mongolian medicine，the treatment of chronic NAFLD has a significant effect.Therefore，take the clinical symptoms，etiology and pathogenesis of NAFLD in different stages as the point，contrast all developing stages of NAFLD between Mongolian medicine and modern medicine，to provide objective basis for staging treatment of combination of Mongolian and Western Medicine of NAFLD.

Keywords Mongolian medicine; Modern medicine; Non-alcoholic fatty liver disease; Etiology and pathogenesis

中圖分类号：R256 文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.22.026

非酒精性脂肪性肝病（Non Alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征。狭义的定义认为肝内三酰甘油（Triglyceride，TG）储积超过肝湿重的5%，或超过30%的肝实质细胞出现脂变。其临床分型包括单纯性脂肪肝（Non-alcoholic Fatty Liver，NAFL）及由其演变的脂肪性肝炎（Non-alcoholic Steatohepatitis，NASH）和肝硬化（Livercirrhosis，LC）[1]。

蒙医古籍文献中无“脂肪肝”病名的记载，仅有脂肪过剩之说。脂肪肝是由蒙医三根（赫依、希拉、巴达干）失调，功能紊乱导致“通拉嘎”（食物之精华）未消化累及肝脏所致的慢性病变过程[2]。在《医药月帝》[3]中首次记载。随着疾病的发展，肝脏会出现肝宝如证及肝渗漏性水臌证。

随着肥胖和糖尿病人群的增加，NAFLD已成为当今世界最常见的慢性肝病[4]。一项纳入了86项研究来自22个国家8 515 431例患者的荟萃分析结果表明，NAFLD的全球患病率为25.24%[5]。一项对我国已发表的48项临床流行病研究的荟萃分析结果发现，我国NAFLD的患病率为20.09%[6]。我国人口众多，且各地居民的生活方式，饮食习惯，职业以及民族均有较大差异导致各地区的NAFLD的发病率也不尽相同。特别是在内蒙古，因为蒙古族游牧文化和饮食习惯的原因，导致NAFLD的患病率可能在下一个10年内会有显著增加的趋势[7]。因此，NAFLD逐渐受到人们的重视。而NAFLD治疗方面，除了控制饮食和增强体育锻炼以外，主要由二甲双胍、胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物，降血脂药，维生素E及熊去氧胆酸（UDCA）等药物治疗，但临床上仍缺乏公认的对NAFLD具有明显疗效的药物干预。[8]蒙医治疗注重整体观念和辨证施治，虽然疗效显著，但见效慢。所以蒙西医结合治疗将是NAFLD最理想的治疗方式。因此本文从脂肪肝不同时期的病因病机出发，用蒙医学和现代医学两方面对NAFLD的各个发展阶段和病因病机进行了对比，为蒙西医结合分期治疗NAFLD方面提供可借鉴的客观依据。

1 现代医学病理分期及病因病机

1.1 单纯性脂肪肝 单纯性脂肪肝（Simple Fatty Liver，SFL）是一种多病因引起的获得性疾病，表现为三酰甘油在肝细胞内大量沉积，但不伴有坏死、炎性反应、纤维化或肝硬化。形态学诊断标准为病变主体在肝小叶，30%以上肝细胞脂肪变性，无其他明显组织学改变。肝脏一方面从血液中摄取游离脂肪酸（Free Fatty Acids，FFAs）合成三酰甘油（TG），另一方面又以极低密度脂蛋白（VLDL）的形式将TG转运出肝。各种致病因素通过以下因素：1）FFAs输送入肝增多;2）肝细胞合成FFAs增加或由碳水化合物转化成TG增多;3）FFAS在肝脏细胞线粒体内氧化和利用減少，而酯化为TG增多：4）VLDL合成及分泌减少，TG转运障碍，结果脂肪组织和肝细胞之间脂肪代谢的动态平衡以及肝细胞TG合成和分泌之间的平衡破坏，导致脂肪在肝细胞内贮积形成脂肪肝[9]。

单纯性脂肪肝通常无症状，当并存病严重时可有肝区不适、易疲劳、头痛、消化不良、肝部隐痛或胀痛等症状[10-11]。这是脂肪肝防治的最佳阶段，且预后一般比较好，进展很慢，随访10～20年肝硬化发生率低（0.6% ～3.0%。但预后良好的单纯性脂肪肝不能视为静止性病变，如不及时治疗会持续发展[12]。

1.2 非酒精性脂肪性肝炎 非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic Steatohepatitis，NASH）是指肝脏兼具脂肪变性及炎性反应、纤维化的生化和组织学改变，而非酒精引起的肝病。它是隐源性肝硬化的重要病因[13]。有进展为肝纤维化、肝硬化、门静脉高压症、肝衰竭和肝细胞癌的风险，若不经过治疗，10年内可有15% ～25%的NASH进展为肝硬化[14]。在肝细胞脂肪变性基础上进一步诱发炎性反应、变性坏死及肝纤维化的“二次打击”学说是目前关于NASH发病机制广为接受的理论。近年来的研究中，更多的研究开始从基因、分子层面对NASH的发病过程进行阐释，而NASH的发生发展与部分基因的多态性有关。相关研究表明，免疫功能紊乱在肥胖和代谢紊乱中也发挥调控作用，其中ILC 2在NAFLD发病中有保护作用。因此，当ILC 2亚群的缺失或异常突变时，会促进慢性炎性反应和疾病的进展[15-16]。胆汁酸体内稳定调控异常对肝损伤是一重要的机制，而胆汁酸的体内稳定被FXR严格管制并加以调控，FXR激活胆汁酸，在调控胆汁酸合成和运输上行使组织特异性作用。现有研究证明，在调控肝脂质代谢和抵制炎性反应方面也发挥重要作用[17]。当肝脏损伤时，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）可诱导炎性反应，参与组织损伤，引起肝细胞变性坏死和纤维组织增生。TNF-α可能通过诱导氧化反应和降低胰岛素敏感等方式，导致肝细胞炎性反应坏死的发生[18]。生长激素/胰岛素样生长因子（IGF-1）系统与NASH-LC的发生关系密切。新近报告生长激素（GH）或IGF-1缺乏是NAFLD的病因，IGF-1缺乏导致炎性反应和线粒体功能障碍，导致患者营养不良的进展、纤维化以致肝硬化的发生[19]。小肠细菌过度生长（Small Intestinal Bacterial Overgrowth，SIBO）也参与NASH的发生。多因素分析发现，SIBO、2型糖尿病和肥胖与NASH相关。不断有研究发现NASH患者存在SIBO，并且与肝脂肪变程度呈正相关，表明SIBO可能参与了NAFLD的发生和发展[20]。

主要症状为：临床上轻者无任何症状与不适，较重者可有食欲不振、恶心、呕吐、易疲倦、乏力、肝区不适、肝脏轻度肿大、有叩击痛[10]。

1.3 肝硬化 肝硬化（Livercirrhosis，LC）是由多种原因引起的一种慢性、进行性、弥漫性炎性反应及纤维化肝病。在致病因子反复或持续作用下，肝细胞呈弥漫性变性、坏死、凋亡、残存肝细胞再生，形成再生结节，结蹄组织弥漫性增生形成纤维隔，最终分割及破坏正常肝小叶结构，代之以硬化性结节或假小叶为特征的病理性改变，临床症状为肝功能损坏与门静脉高压症[1]。常见病因为慢性感染性肝病、非酒精性脂肪性肝病、药物中毒性肝病、自身免疫性肝炎等。其机制为在反复发作的进行性肝损害中，正常肝的网状支架塌陷，此时干细胞的再生形成多层板状的结节状构型。同时纤维生成，用以修复被损害的肝组织。随着纤维生成的积累，胶原纤维增生并相互桥接，之后又形成纤维束，包饶或分割再生的肝结节或残存的肝小叶形成硬化性结节。由于此结构不具备正常肝小叶的功能，故又称假小叶，随着疾病进展，纤维性胶原可以逐渐机化为纤维结蹄组织，最终成为无活性的瘢痕组织，标志着肝损害创伤的修复[1]。

主要症状为：乏力、体质量减轻、消化系统疾病包括食欲减退、腹胀感、恶心、呕吐，发热、出血或贫血等。体征有“古铜色”面容、蜘蛛痣、肝掌、张挛缩、杵壮指。在早期肝脏中度肿大、质地硬，随着疾病的发展，肝体积明显缩小。腹壁和脐周静脉曲张、出现黄疸、肝臭，伴有下肢踝部水肿、腹水、胸水等[1]。

2 蒙医病理分期及病因病机

从蒙医理论上讲，疾病未及时治疗而形成的宿疾称为痼疾。痼疾的病因又分为痼疾之因（糟粕未消化症）和痼疾之果（精华未消化症）[21]，是所有内科疾病的根源。且人体是在三根（赫依、希拉、巴达干）、七素（食物精华、血、肉、脂、骨、骨髓、精华）支配下活动的[22]。人体正常情况下三根和七素相互依赖、相互促进、相互影响，七素来源于食物，是三根赖于生存的物质基础。七素的升华过程是人体消化系统和全身各个系统分解成精华和糟粕的过程。食物进胃后经胃三火（即腐熟巴达干、消化希拉、调火赫依）分解成精华和糟粕被人体吸收和排泄。由于三根失调，胃内腐熟巴达干激增，胃涎阻塞赫依通行的脉道，致使巴达干瘀积于胃内，无法分解成精华和糟粕，称为糟粕未消化症[23]。糟粕未消化症如未得到治疗便形成精华未消化症，从而进一步形成精华迁延、精华渗漏、精华溃散、精华多聚等4类痼疾[24]。

2.1 精华未消化症 在食物的清浊生化过程中，由于胃三火平衡紊乱，导致消化功能减退，无法分解成精华和糟粕，糟粕进入了精华的运行之道导致下一步在肝脏内进行的血素生化过程也发生阻碍，甚至影响下一步的清浊生化过程称为精华未消化症。其病机为糟粕未消化进而全身各部分之热能逐渐失去功能，肝脏中血液之运化活动、七素之合而又离及精华与糟粕之分解发生不同程度的不消化病变。精华不得完全被吸收，部分糟粕进入精华之脉道，致使精华浑浊，变色希拉不能制造精血，长久停留在肝脏蓄积形成精华未消化症[23]如未及时治疗将引起4类痼疾[21]。

主要症状为：胃或肝区疼痛、反酸、心脏区或肋胁刺痛、食欲不振、疲惫、消瘦和体力衰弱等症状[21]。

2.2 肝宝如证 宝如证被包括在4类痼疾之一的精华多聚范围内[24]。病因分热性和寒性。由于肝脏是血希拉之宿位，因此肝宝如证病因主要由于过量食用热锐性食物，饮食习惯的改变，内脏震荡伤，外伤出血壅滞导致肝脏内精华未消化，恶血扩散并与希拉合并，聚积于肝脏导致[21]。

主要症状为：初期出现食欲不振、口臭、呕吐、低烧、腹胀、便秘或腹泻、肝区疼痛等症状。病情加重后肝肿大并伴有触及痛。后期出现肝大、硬化或缩小、腹腔内瘀积积液、脐周腹青脉暴露。

2.3 肝渗漏性水臌证 水臌证是指体内水分不正常的增多和渗漏，伴有水肿症状的一种慢性疾病，属于4类痼疾之一的精华渗漏。其中肝渗漏性水臌证是因疾病的根源而论的。病因为肝宝如证等痼疾加重的过程中，由于精华未消化，未形成体素，导致恶血炽盛于肝脏，最终水质渗漏出形成水肿[25]

主要症状为：右上腹或下肢开始水肿，逐渐波及全腹、腹部积水严重、脐周围血脉呈网状暴突、消瘦或四肢干瘦、由于热性病变导致口干渴、喜冷饮、烦躁易怒、脸部泛油、汗多、脉象呈弦脉、尿色赤，最后转化为胭脂色等[2，25]。

3 蒙西医病理分期及病因病机的对比

3.1 病理分期的对比 现代医学中，NAFLD在临床上分为单纯性脂肪肝及由其演变的脂肪性肝炎、肝硬化等3个阶段。而蒙医学中虽无脂肪肝之说，但精华未消化症和由其演变的精华迁延、精华渗漏、精华溃散、精华多聚等4类痼疾在肝脏内会形成肝宝如、肝渗漏性水臌证等疾病。所以初步对NAFLD的现代医学和蒙医学的各个阶段的临床症状进行了对比。

第一阶段：单纯性脂肪肝是三酰甘油在肝細胞内大量沉积，但不伴有坏死、炎性反应等病理变化。且通常无症状，当并存病严重时可有肝区不适、易疲劳、头痛、消化不良、肝部隐痛等症状。这与蒙医学精华未消化症的临床表现;胃或肝脏区域疼痛、心脏区或肋胁刺痛、食欲不振、疲惫等症状大体一致。

第二阶段：非酒精性脂肪性肝炎和早期肝硬化是肝脏兼具脂肪变性及炎性反应、纤维化的生化和组织学改变肝甚至细胞呈弥漫性变性、坏死、凋亡、形成再生结节等病理改变。临床上非酒精性脂肪性肝炎轻症者无任何症状与不适，较重者可有食欲不振、恶心、呕吐、易疲倦、乏力、肝区不适、肝脏轻度肿大、有叩击痛。早期肝硬化有乏力、体质量减轻、消化系统疾病包括食欲减退、腹胀感、恶心、呕吐，发热、出血或贫血、肝脏中度肿大、质地硬等症状。而蒙医肝宝如证初期及中期出现的食欲不振、口臭、呕吐、腹胀、便秘或腹泻、肝区疼痛、肝肿大并伴有触及痛等症状相似。

第三阶段：肝硬化后期，随着纤维性胶原逐渐机化为纤维结蹄组织，肝脏出现肝体积明显缩小、腹壁和脐周静脉曲张、出现黄疸、肝臭，伴有下肢踝部水肿、腹水、胸水等症状。这与蒙医肝宝如证后期出现的肝硬化或缩小和蒙医肝渗漏性水臌证症状;右上腹或下肢开始水肿、腹部积水严重、脐周围血脉呈网状暴突等症状类似。

3.2 病因病机的对比

3.2.1 病因的对比 在现代医学中，随着对疾病的认识普认为本病是一种导致机体能量稳态失衡的遗传、环境、代谢应激相关性肝病，是代谢综合征（Metabolism Syndrome，MS）在肝脏的表现。且蒙医学把人体与自然界看成是对立统一的整体，认为人体生命活动是在三根（赫依、希拉、巴达干）的支配下进行的。正常情况下三者处于相对平衡状态，若任何一方出现偏盛偏衰导致平衡失调时，就会引起疾病的发生[2]。蒙医精华未消化症也是因为胃三火平衡失调导致，并进一步诱发4类痼疾。

3.2.2 病机的对比 肝脏是脂质代谢的重要器官，如果肝脏内脂肪的分解与合成代谢失去平衡，或运出发生障碍，脂肪就会在肝细胞内过量积聚，形成脂肪肝[26]。在现代医学中，关于脂肪肝的发病机制，1998年，Day等提出以氧应激和脂质过氧化为轴心的“二次打击”（Two Hits）假设。许多发病因素以氧化应激和脂质过氧化作为共同致病途径对肝脏实施两次打击。

“首次打击”指胰岛素抵抗造成的肝脏内三酰甘油为主的脂质堆积，肝脏对内外源性损害因子、缺血、缺氧等的耐受能力下降，为单纯性脂肪肝[27]。而蒙医学理论中由于三根失调，胃内巴达干激增，胃涎阻塞赫依通行的脉道，致使巴达干瘀积于胃内，致糟粕不消化进而肝脏中血液之运化活动、七素之合而又离及精华与糟粕之分解发生障碍，精华不得完全被吸收，部分糟粕进入精华之脉道，致使精华浑浊，变色希拉不能制造精血，长久停留在肝脏蓄积形成精华未消化症。所以现代医学中脂质在肝脏内堆积形成单纯性脂肪肝与蒙医学理论中糟粕与未生化的精华蓄积在肝脏形成精华未消化症的病机相似。

“二次打击”是指三酰甘油堆积于肝细胞后，在炎性细胞因子、氧化应激和内质网应激等作用下肝细胞最终发生损伤，肝组织出现炎性反应、纤维化等病理改变，引起NASH及相关性肝硬化[27]。蒙医学理论中，希拉属火，有热、锐等特性，希拉是一切热证之根源。而且一般血与希拉相搏后导致血希拉性热证。因此由热性致病因素导致恶血扩散并与希拉合并，聚积于肝脏形成的肝宝如证属热性疾病。且肝组织出现炎性反应也正是血希拉偏盛导致的，所以非酒精性脂肪性肝炎与蒙医肝宝如证的发病机制相似。