痰热清注射液对慢性阻塞性肺疾病急性发作患者血清炎性因子影响的Meta分析

冷继扬 吕健 支英杰

摘要 目的：評价痰热清注射液对慢性阻塞性肺疾病急性发作患者（AECOPD）的疗效性。方法：系统检索CNKI，VIP，WanFang，SinoMed，Medline，EMbase，Cochrane Library，检索时限为建库截止至2019年5月，收集痰热清注射液治疗慢性阻塞性肺疾病急性发作的的随机对照试验（RCT）。由2名研究者独立进行文献筛选、数据提取及偏倚风险评估，采用RevMan5.3软件进行数据分析。结果：共检索出612篇文献，最终纳入28个研究，涉及2 376例患者，纳入研究总体质量偏低。Meta分析结果显示：在对患者血清炎性因子的影响方面，痰热清注射液联合常规西医观察组对C反应蛋白、肿瘤坏死因子和降钙素原的水平影响优于常规西医观察组，对白细胞介素水平的影响2组间差异无统计学意义。但由于纳入的研究数量少，且纳入的研究质量普遍偏低、存在发表偏倚等诸多局限性，以至于研究结果的证据质量较低，影响结论的可靠性，故需谨慎应用结论。结论：后期需要更多大样本、多中心、随机和盲法设计严谨、报告规范的临床试验来进一步验证其结论的准确性和安全有效性。

关键词 痰热清注射液;慢性阻塞性肺疾病急性发作;炎性因子;C反应蛋白

Abstract Objective：To evaluate the efficacy of Tanreqing Injection in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）.Methods：Systematic retrieval of CNKI，VIP，WanFang，SinoMed，Medline，EMbase，Cochrane Library was conducted in this study，and the search time limit was from the construction of the database until May 2019.The randomized controlled trial（RCT）of Tanreqing injection for the treatment of AECOPD was collected from the database establishment to May 2019.Literature screening，data extraction and risk assessment of bias were conducted independently by 2 researchers，and data analysis was conducted by RevMan5.3 software.Results：A total of 612 literature were retrieved and 28 studies were eventually included，involving 2，376 patients.The overall quality of the included studies was low.The results of analysis showed that in terms of the effect on patients′ serum inflammatory factors，Tanreqing injection combined with conventional Western medicine treatment group has better effects on the levels of C-reactive protein，tumor necrosis factor and procalcitonin than the conventional Western medicine treatment group.There was no statistically significant difference in the effect of interleukin levels between the 2 groups.However，due to the small number of included studies and the generally low quality of the included studies，there were many limitations such as low quality of research，publication bias etc.，so that the quality of the evidence for the research results was low，affecting the reliability of the conclusion.Thus the conclusion should be applied carefully.Conclusion：Therefore，more clinical trials with large samples，multi-centers，rigorous randomized and blind design，and standardized reporting are needed to further verify the accuracy and safety effectiveness of their conclusions.

Keywords Tanreqing injection; Chronic obstructive pulmonary disease; Serum inflammatory factors; C reactive protein

中图分类号：R242 文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.22.012

慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是指患者在短期内出现咳嗽、咳痰、气促或喘息加重，痰量增多且呈脓性或黏液脓性，同时伴发热等炎性反应明显加重的临床表现时即可诊断为慢性阻塞性肺疾病急性加重期（Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease，AECOPD），AECOPD是中老年人群的常见呼吸系统疾病，其特点具有发病率高、病死率高和治愈率低等[1]。目前，普遍认为AECOPD的主要诱因就是感染，其确切发病机制仍不明确，而血清炎性因子与其感染及严重程度相关，痰热清注射液是从黄芩、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘中提取的纯中药制剂，中医认为其具有良好的清热，解毒，化痰等作用。循证医学证据表明[2-7]，在常规西药治疗的基础上联合应用痰热清注射液对AECOPD患者肺功能具有显著改善，故痰热清注射液目前已被广泛应用于AECOPD的患者。但现阶段有关痰热清注射液对于AECOPD治疗机制的研究明显不足，普遍存在样本量小且却乏统一的评价指标，故本研究运用Meta分析的方法评价痰热清注射液对AECOPD患者血清炎性因子的影响，以期为痰热清注射液的临床和药理研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索四大中文数据库：中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库、中文科技期刊全文数据库（VIP）、中国生物医学数据库（CBM）。英文数据库：Cochrane图书馆、Medline和EMbase。中文数据库检索主题词为“痰热清”“痰热清注射液”“慢阻肺急性加重期”“慢阻肺急性发作期”“慢性阻塞性肺疾病急性发作期”“慢性阻塞性肺疾病急性加重期”“AECOPD”等及其相对应的自由词，英文库采用主题词结合自由词的方式进行检索，检索词为“tanreqing”“AECOPD”，进行系统、全面地检索痰热清注射液治疗慢阻肺疾病的随机对照试验和系统综述，检索日期从建库截止至2019年5月，文献的发表类型及语种不限。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 随机对照试验（RCT）

1.2.2 研究对象 明确诊断为慢阻肺（COPD）并附有诊断标准的参考文献，中医辨证分型不限，同时排除有其他并发症（如高血压、糖尿病、冠心病、心力衰竭）的患者。

1.2.3 干预措施 痰热清+单纯西医常规治疗vs单纯西医常规治疗;对照措施：痰热清+单纯西医常规治疗vs某药（空白输液、安慰剂）+单纯西医常规治疗。单纯西医常规治疗主要为：吸氧、抗感染、解痉平喘、止咳化痰、纠正水电解质酸碱平衡紊乱等，不含中医药疗法和中药制剂，此外，2组采用的常规治疗必须一致。

1.2.4 质量评价标准 结局指标及其判定标准：C反应蛋白、白细胞介素（IL）、降钙素原等炎性反应因子水平变化。

1.3 排除标准 排除无法获取全文的研究;排除结局指标不符合文献筛选标准以及疗效判定不明确的文献;排除数据不全或数据有误的研究;排除重复发表或数据有重复的研究（其中前者保留最原始的1篇，后者保留数据较全的1篇）。

1.4 资料提取 由2名研究者根据文献纳入与排除标准对检索的文献进行独立筛选，同时交叉核对信息，如意见不一致则与第3名独立研究者一起讨论解决。纳入文献确定后，采用预先设计的Excel提取表提取纳入文献的基本特征和结局指标等数据。数据由其中一名研究者负责提取，另一名研究者负责核对，发现不一致的地方再次讨论解决，提取的数据主要包括：文献名称及作者、发表时间、试验研究对象的特征、干预措施、相关结局指标等。

1.5 偏倚风险评估 文献质量评价：采用Cochrane协作网上的ROB工具。由2名研究者独立依次从随机序列的产生、是否分配隐藏、盲法的实施（包括研究者、患者以及结局评估者）、不完整数据、选择性报告及其他偏倚等7大方面对所有纳入的研究进行方法学的质量评价。独立评价完成后一起进行核对，如意见不一致则与第3名独立研究者讨论并协商解决。

1.6 统计分析 将纳入试验的安全性结局指标的数据录入RevMan5.3软件中，用统计学方法对所收集的临床研究资料进行分析。其中，计量资料计算平均差（Mean Difference，MD），计数资料统一采用相对危险度（Relative Risk，RR）表示，并以95%的置信区间（Confidence Interval，CI）表达。选用I2检验其异质性，并结合临床意义，选择固定效应模型、随机效应模型、或定性描述对结果进行分析。本次研究以卡方检验分析各研究间的异质性，当各研究间没有统计学异质性时（P≥0.05），I2<50%选用固定效应模型（Fixed Effects Model）做Meta分析;必要时可结合敏感性分析，通过变换某些影响结果的重要因素（如偏倚风险、纳入标准、统计效应模型等），观察其异质性和效应值的变化，以判断最终合成结果的稳定性。对于不满足Meta分析要求的研究，则进行描述性分析。若对于某一结局指标的纳入文献量超过10篇，可绘制漏斗图判断其可能存在的发表偏倚或小样本效应。当各研究间有统计学异质性P<0.05，I2>50%时，则选用随机效应模型（Randomized Effects Model）做Meta分析。对于某一结局指标超过10篇的文献，用漏斗图表示发表偏倚或小样本效应。必要时可结合敏感性分析，通过变换某些影响结果的重要因素（如偏倚风险、纳入标准、统计效应模型等），观察其效应值的变化，以判断最终合成结果的稳定性。对不满足Meta分析要求的研究，则进行描述性分析。

2 結果

2.1 文献检索结果 此次共检索出相关文献612篇，首先通过阅读文题及摘要排除重复研究、非临床研究、非RCT研究、叙述性研究及其他不符合条件的相关研究，继续阅读全文后根据文献纳入与排除标准，最终纳入28篇文献[7-35]，其中27篇为中文文献，一篇英文文献，试验地点均在中国。总共包括2 376例患者，其中对照组1 176例、观察组1 200例。文献筛选流程见图1，纳入文献基本特征见表1。

2.2 纳入的文献方法学质量评价 其中3篇[9，12-13]采用随机数字表法，2篇[27，35]采用就诊顺序随机分组，2篇[10，21]采用奇偶数随机分组，其余均未提及具体随机方法;28篇文献均未提及分配隐藏和盲法;2篇文献[15，31]报道“退出/脱落”病例;有25篇文献报道其基线资料具有可比性，其余3篇[16，21，34]基线资料的可比性不明确。纳入文献的方法学质量评价结果见表2，风险偏移评估见图2。

2.3 Meta分析的结果

2.3.1 临床总有效率 本次分析共纳入28个研究，但是有4个研究[9，12，24，34]没有给出观察组与对照组的有效率，因此实际上只纳入24个研究的总有效率。经异质性检验，各研究之间不存在明显的异质性（P=0.61，I2=0%），因此采用固定效应模型，结果表明痰热清注射液联合常规西医治疗优于常规西医治疗（RR=1.14，95%CI[1.11，1.18]，P<0.000 01）。见图3。

2.3.2 C反应蛋白（CRP） 其中有22篇文献报道了CRP，经异质性检验，各文献间异质性较大（P<0.000 01，I2=98%），进行敏感性分析后发现8篇文献[9，12，18-19，21，24，30，35]的异质性非常大，排除后，文献间的异质性仍然较大（MD=-4.83，95%CI（-6.04，-3.63），P=0.002，I2=61%），故采用随机效应模型进行Meta分析，结果表明，观察组患者CRP水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.000 01），但由于入选文献异质性较大，因此，本结论尚需谨慎对待。见图4。

2.3.3 白细胞介素8（IL-8） 有6篇文章报道了IL-8，经异质性检验，各研究之间有统计学异质性（P<0.000 01，I2=97%），因此采用随机效应模型，结果表明，观察组患者IL-8水平低于对照组。见图5。

2.3.4 白细胞介素10（IL-10） 有5篇文章报道了IL-10，经检验，各研究之间有统计学异质性（P<0.000 01，I2=93%），因此采用随机效应模型，结果显示P=0.52，表明观察组患者IL-10水平与对照组患者之间比较差异无统计学意义。见图6。

2.3.5 降钙素原（PCT） 有3篇文章报道了PCT，经检验，各文献间差异有统计学意义（P<0.000 01，I2=98%），因此采用随机效应模型，结果显示，观察组患者PCT水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），只不过由于差异大，使用结论需谨慎。见图7。

2.3.6 肿瘤坏死因子TNF 有3篇文章报道了TNF，经检验，各研究之间有统计学异质性（P=0.002，I2=85%），因此采用随机效应模型，结果显示，观察组患者TNF水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），只不过由于差异大，使用结论需谨慎。见图8。

2.4 不良反应发生情况 本次分析中发现大部分纳入的研究没有提及不良反应发生情况，有部分研究明确提及试验过程中无不良反应，仅有3个研究[9，13，34]提及出现腹泻、恶心、皮肤瘙痒等症状。而且，这些不良的发生情况并不一定是中药痰热清注射液引起的，可能与患者自身身体状况以及联合用藥有一定关系，二者之间的相关性不是很高，不排除发表过程中的不完整数据报告的可能性。

2.5 发表偏倚分析 绘制倒漏斗图分析报道CRP文献的发表偏移，结果表明，数据点大部分是位于漏斗图的中上部，有少数的点位下部，提示报道CRP文献的发表偏移可能不大。见图9。其他结局指标的文献数量因报道较少，绘制漏斗图分析误差大，故未用倒漏斗图分析其发表偏移。

3 讨论

3.1 重要研究结果概要 痰热清注射液是我国中医药工作者，采用现代中药药剂技术以黄芩、连翘、金银花、熊胆粉、山羊角为原药材提取制成的纯中药制剂，这五味中药都是临床常用中药材，其中素有“疮家圣药”之称的金银花、连翘，具有良好的清热解毒功效，黄芩能较好的清泄肺火，熊胆和山羊角有较强的清热解毒的作用，中医认为其配伍应用具有良好的清热、化痰、解毒的功效，在呼吸系统疾病尤其是AECOPD的防治中效果显著[36-37]，从现代医学的角度，该注射液目前已知的化学成分有黄酮类化合物、黄芩素、熊去胆酸、鹅去氧胆酸、连翘酯苷等活性成分，现代药理研究表明其具有广谱抑制病原菌、抗炎、祛痰止咳、抗病毒等作用[38-41]。COPD是一种以气道气流受限为主要特征发病机制复杂的肺部疾病，目前普遍认为多种细胞炎性反应因子相互作用形成的气道炎性反应是其主要发病机制，呼吸系统感染是引起AECOPD的主要病因，处于高危度气道炎性反应的AECOPD患者，活化的细胞因子会释放大量炎性反应递质[42-43]。此外有临床研究发现，相比于稳定期COPD对照者，AECOPD患者的白细胞介素类（IL-6、IL-8等）、TNF-α、CRP和TGF-β水平显著升高[44-45]。此次Meta分析结果表明，在常规西药治疗的基础上联合中药制剂痰热清注射液治疗AECOPD的临床疗效确切，可以有效改善患者血清C反应蛋白、降钙素原PCT、肿瘤坏死因子TNF等炎性反应因子水平，而有学者[46]研究表明血清降钙素原对COPD合并细菌感染降钙素原诊断价值更高于CRP，提示痰热清注射液作用广泛，具有广谱抗感染作用，可能通过调节AECOPD患者血清炎性因子水平而达到提高临床疗效等。

3.2 本次研究的特点 此次Meta分析纳入的文献仅有一篇[31]为英文文献，其余均为中文文献，且所有试验的地点均在国内，原因可能主要为中药制剂的安全性和有效性国际认可度不是很高，存在发表偏倚，不排除漏检的可能性。Meta分析结果的准确性与纳入研究的质量密切相关，此次分析纳入的文献普遍质量不太理想，各项指标的证据等级较低，且纳入文献数量不是太多，文献之间的异质性也较高，存在较高的发表偏倚，导致异质性偏高的原因有3种：临床、方法学和统计。该研究中可能与各组间试验的药物剂量和疗程以及各试验的样本量不一致也有关系，因为中医理论讲究辨证施治，实际上不同的患者需要的药量和疗程是不完全相同的，而且最终的治疗效果也不会一样，考虑到结局指标的测量偏移也是导致异质性增大的一个重大因素。此外有学者[36]研究显示，痰热清注射液与其他药物的配伍问题也是影响药物的稳定性和疗效性甚至安全性潜在危险因素，此次纳入的文献绝大多数研究没有对可能出现的不良反应事件进行报告和监测，故尚无法肯定痰热清注射液联合西药的安全性，建议中医药研究者尤其重视中药的安全性问题，建立中药标准化监测机制并详细报告中药应用中的不良反应事件。所以综合以为本次分析的结果有待进一步研究，今后应开展高质量、大样本量、双盲RCT加以验证。

3.3 研究的局限性 综上以为本研究存在以下局限性：1）本次分析中大多数研究的样本量为几十例，样本量相对较小，且缺乏代表性，可能会出现因检验效能较低而导致的小样本效应;2）纳入研究仅有一篇为英文，而且所有纳入的研究的地点均在中国，在其他国家或地区是否也会得到相类似的结果尚需进一步的研究;3）大部分研究均只是文字提及2组基线的可比性，但却乏具体描述2组基线可比性的特征情况，因此无法真正判断2组的基线是否均衡;4）纳入的研究方法学质量普遍不高，严重降低了研究结果的现实可靠性，主要体现在：绝大多数研究只是提及“随机”字样，并未完整随机序列的报告产生方法，而且所有的研究均未报告是否分配隐藏，故无法对纳入研究是随机化实施情况作出准确评价。此外，所有纳入研究均未报告盲法，因此还可能存在患者分组过程中产生的选择性偏倚以及结局评估过程中产生的测量偏倚。5）纳入的研究均为阳性结果，且漏斗图呈左右不完全对称，表明存在发表偏倚;6）大部分研究的疗效指标普遍采用临床总有效率（其中包含痊愈、显效、有效等）这一却乏统一和公认的评定标准的总体疗效情况的复合结局指标;7）纳入研究中部分试验没有进行中医辨证分型，而根据中医药理论，痰热清注射液应适用于辨证属于痰热郁肺型的患者，未对AECOPD进行分型，可能会降低痰热清注射液的疗效。

综上所述，痰热清注射液联合西药治疗AECOPD的疗效尚需高质量的研究证据去证实。基于此，提出如下建议：首先，痰热清注射液是中药制剂，只有保证辨病和辨证相结合的精准用药，才能突出该中药制剂疗效。因此，建议在临床上使用本注射液时，尽量遵循说明书使用，尤其是患者被明确诊断为肺部感染且中医辨证属痰热蕴肺型。其次，研究者还应参照Cochrane协作网的ROB条目，详细完整地报告随机序列产生、分配隐藏以及盲法的实施情况，如实准确地报告试验中出现的退出、失访或脱落病例，尽量保证研究的方法学高质量。应严格按照国际CONSORT标准[47]报告研究结果，根据其清单内容，详细描述，尤其要重视随机序列类型、分配隐藏、盲法实施、基线资料等报告条目[48]。最后，建议研究者在描述疾病的诊断标准，既要参考国际最新诊疗指南，又要结合中医自身的特点，统一明确中医辨证分型;在确定结局指标时，除要选取反映疾病的重要结局指标外，也应考虑加入一些体现中医疗效的结局指标。

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（2019-09-15收稿 责任编辑：徐颖）