帕罗西汀联合益生菌治疗老年性腹泻型肠易激综合征的初步研究*

吴青红,吴丽霞,陈小英,朱军军,陈娟,徐文强,毛靖芝

丽水市第二人民医院 1十二病区,3十三病区,4十五病区,5精神科(浙江丽水 323000)；2丽水市庆元县中医院内镜中心(浙江丽水 323800)

肠易激综合征(IBS)是以排便习惯改变、大便性状异常、腹痛、腹胀等为主要临床特征，胃肠结构缺乏形态学和生物化学异常改变的一种常见的胃肠功能紊乱疾病，根据临床表现，诊断出3种主要亚型：便秘型(IBS-C)、腹泻型(IBS-D)和混合型 (IBS-M)[1]。IBS是全世界普遍存在的问题，随着人们生活水平的提高而饮食结构的改变、工作节奏的加快及各方面精神压力的加大，胃肠动力异常、内脏感觉异常、脑肠调控异常、精神心理异常等因素致使的IBS患病率呈逐年上升趋势，给患者的生活质量等方面带来了严重的负面影响。据我国流行病学调查结果显示，IBS在功能性消化类疾病中患病率达35.4%，肠运动功能异常性腹泻型(IBS-D)是IBS发病较为常见的类型[2]。IBS的病因和发病机制目前尚不十分清楚。大脑-肠道轴的调节失调可能导致肠道运动和内脏感知的变化，被认为是IBS腹泻发展的重要机制因素[1]。IBS患者经常患有心理疾病，如抑郁和焦虑。老年人由于各方面的因素，如丧偶、缺乏关爱、低收入、社会孤立、营养不良等，会出现抑郁情绪。这种心理障碍会严重影响老年人的健康，相继消化道系统出现了异常及紊乱，并在临床上表现为明显的腹痛、腹胀、腹泻等不良反应,且病情易反复，频繁发作，严重影响患者日常生活[3]。5-羟色胺(5-HT)在中枢神经系统中起着重要作用，它与焦虑和抑郁的病理生理学有关。根据5-HT的脑-肠轴信号和代谢，认为三环抗抑郁药和选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)可能是治疗IBS症状的有效药物[4]。另外，也有研究表明老年人肠道微生物菌群的构成和多样性下降，老年人中乳酸杆菌、双歧杆菌等有益菌数量减少，肠细菌及产内毒素的革兰阴性菌等数量增加和革兰阳性菌数量减少等菌群失调导致或加重腹泻的发生[5]。因此，本研究通过12周干预研究，分析IBS-D患者的特殊精神症状与胃肠症状、评价三环抗抑郁药和选择性5-HT再摄取抑制剂帕罗西汀(PLXT)与益生菌合用治疗腹泻症状的有效性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2017年1月至2018年12月来我院就诊的老年性抑郁障碍患者中选出90例抑郁障碍合并腹泻患者为研究对象,年龄61～80岁，平均(72.35±6.58)岁。入组标准: (1)符合《国际疾病分类(第10 版) 》(ICD-10) 抑郁障碍诊断标准[6]，首次急性发病；(2)年龄≥60 岁；(3)老年抑郁量表(Geriatric Depression Scale，GDS) 评分≥11 分。排除标准：(1)有严重自杀企图者或严重冲动行为者；(2)物质滥用或依赖者；(3)患有PLXT违禁精神疾病的患者；(4)存在显著影响患者目前精神状态的DSM-Ⅳ-TR轴Ⅱ类疾病；(5)存在沟通障碍、智力障碍、老年性痴呆症者。入选标准符合中华医学会制定的腹泻的诊断标准[7]，经相关辅助检查结合临床症状确诊为功能异常性腹泻，患者排便次数>3次/d,排便量>200 g/d,粪质稀薄呈稀水样,听诊肠鸣音活跃,无脓便、血便等；排除(1)有严重并发内科疾病或既往腹部大手术的患者；(2)常规血液检查有明显改变，内镜检查结肠有器质性改变的患者或占位性病变其他重要器官疾病史。将研究对象随机分为PLXT联合益生菌组、益生菌组和PLXT组。为了保证各组之间的性别、年龄、文化水平、疾病病程及严重程度等各方面均差异无统计学意义(P>0.05)，进行随机分组。见表1。所有研究者都签署知情同意书且本研究过程经我院伦理委员会审核批准。

表1 两组基本资料比较

1.2 干预方法 PLXT+益生菌组为益生菌(双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和肠球菌三联活菌)胶囊2粒/次，3次/d，另外根据个体耐受性和反应性，加服PLXT起始剂量5 mg/d，每5 d可能增加1次，最大建议日剂量为20 mg。禁止使用其他精神药物。益生菌组给予益生菌胶囊2粒/次，3次/d，口服治疗；PLXT组单独给予PLXT，服用剂量及方法与PLXT+益生菌组相同。治疗前及治疗后(第1、2、6、8、12周)分别对各组患者定期进行老年抑郁量表(GDS)评分。每组均干预治疗12周后观察3组的治疗效果情况。

1.3 观察指标 评定抑郁治疗疗效以GDS减分率作为标准，痊愈是≥75%，显著进步是≥50%，进步是≥25%，无效为<25%。根据疗效评估标准[7]观察3组腹泻治疗疗效情况。(1)治愈：排便次数恢复正常，均为成形便，肠鸣音减少；(2)好转：排便次数相对减少，但仍较正常多，粪便黏稠，无成形便，肠鸣音>5 次/min；(3)无效：排便次数、粪便质量、排便量及肠鸣音等情况均未见好转。根据Bristol法大便性状评分：成形便=0分；柔软块状便=1分；粪便黏稠，糊状便=2分；水状，黏液便=3分。

2 结果

2.1 3组干预前后腹泻症状疗效评分 PLXT+益生菌组在治疗后2周疗效出现,与治疗前比较,3种腹泻指标差异有统计学意义(P<0.05),治疗后6周、8周，疗效越显著，在治疗后12周，与治疗前比较,3种腹泻指标差异更有统计学意义 (P<0.001)；益生菌组及PLXT组疗效在干预6周后出现，在治疗12周后，与治疗前比较，3种腹泻指标差异有统计学意义(P<0.05)，但疗效都不及PLXT+益生菌组明显。见表2。

表2 干预治疗前后腹泻症状疗效评分比较

2.2 腹泻治疗疗效情况 PLXT+益生菌组治疗有效率为93.33%，益生菌组治疗有效率为60%，PLXT组治疗有效率为76.67%，治疗效果比较差异有统计学意义(2=22.33，P<0.05)。见表3。

表3 腹泻治疗疗效情况 例

2.3 GDS减分率与腹泻的相关性 90例老年患者分别进行12周相关干预后，对GDS减分率与腹泻疗效的相关情况进行分析，发现3种不同腹泻疗效，GDS减分率差异有统计学意义(F=100.2，P<0.001)，其中痊愈患者的GDS减分率最显著。见图1。

图1 GDS减分率与腹泻的相关性

3 讨论

IBS-D属于肠运动功能异常性腹泻，在临床上均无器质性病变，有多种诱因，但并没有完全阐明。有种假说为肠-脑轴，肠道是人类“第二大脑”，所以若精神心理受到刺激则通过脑一肠轴启动肠道感觉警报系统，引起肠道反应和内脏感觉过敏，肠道的敏感性阈值增高出现肠道痉挛及动力紊乱而导致IBS-D症状[5]。观察表明，心理社会应激源往往先于症状的表达，并且在中枢神经系统的治疗中观察到改善[8]。且在临床工作中常见到较多的胃肠疾病患者症状明显，迁延不愈，使用多种胃肠疾病药物治疗效果不明显，这些患者常伴有情绪不佳或睡眠障碍，应用焦虑及抑郁自评量表法调查表明，这些患者存在明显的焦虑、抑郁情绪[9]。抗抑郁药可改善IBS症状，包括疼痛，并可能改善结肠的缓慢转运时间和腹泻症状,且选择性5-HT摄取抑制剂具有改善治疗的症状[10]。

肠内羟色胺等促进动力性物质的释放引起胃肠蠕动加快导致功能性病变。许多神经递质既存在于中枢神经系统，又存在于胃肠道，不仅使肠的运动功能与内脏敏感性联系起来，而且使得肠与中枢神经系统联系起来[2]。5-HT作为一种信号转导元件和一种神经递质，在肠道内介导细胞间信号传递，兴奋交感神经节前纤维，抑制副交感神经节前纤维。其存在于肠道嗜铬细胞和肌间神经元中，并可介导对气肠刺激的感觉和反射反应[11]，因此，当机体处于应激状态时，可引起中枢神经递质5-HT发生变化，进而引起抑郁障碍、焦虑症、药物依赖等精神疾病[12]。胃肠道含有非常丰富5-HT，并且肠黏膜和神经系统有5-HT受体，因此，5-HT在介导内脏敏感性和胃肠动力方面发挥了重要作用，如心理应激可激活小肠和结肠局部释放5-HT，脑功能影像学发现脑中合成5-HT出现相应改变[13]。由于胃肠道黏膜上存在5-HT受体，而PLXT是一种强有力的高选择性5-HT摄取抑制剂，有效抑制突触前膜对5-HT的再摄取，提高5-HT能神经传导，因而具有发挥抗抑郁作用[14]。有研究表明：PLXT可治疗各种类型的抑郁症，对老年性抑郁疗效显著，不良反应少，安全有效，依从性高[15-16]。IBS本身可能是心身疾病中的躯体形式障碍，而PLXT具有较好的抗抑郁和焦虑效果，从而缓解患者与精神相关的胃肠道症状如腹泻[17]。且PLXT可在胃肠道完全吸收，不受食物或合并使用抗酸药物的影响，因此口服吸收性较高,生物利用度较高[15],故在临床上应用较为广泛。我们采用PLXT干预，以此确定精神因素是否会导致IBS-D症状的易感性、沉淀性和持续性。

在临床工作中发现，许多精神性疾病包括抑郁障碍在内的患者常常伴有胃肠道不适症状。肠道菌群改变与精神性疾病的相关机制，现较热衷于围绕“脑肠轴”的概念，脑肠轴的信号传导、正常的中枢神经系统功能对于维持机体的健康状态具有重要作用[18]。因此，疾病或者压力状态下，中枢神经系统失调，导致脑肠轴信号异常，从而影响到肠道菌群的组成以及肠道生理功能的稳定出现胃肠道功能的异常。另外，有研究发现肠道菌群的变化可能是IBS的诱因。研究者通过研究肠道菌群构成发现：老年人粪便肠道菌群中，总厌氧菌和双歧杆菌数量减少，肠细菌和产内毒素革兰阴性杆菌数量增加，而革兰阳性杆菌数量减少[19]。有研究者分别比较婴儿、成年人、老年人中厚壁菌门/拟杆菌比例变化，发现老年人肠细菌和类杆菌数量增加，厚壁菌门/拟杆菌比值从婴儿时期到成年逐渐增大，并随着年龄增长进一步发生改变，且该比值反映人肠道菌群整体情况随年龄发生变化[20]。基于老年人具有肠道菌群失调的特征，且是否会导致IBS-D，且益生菌为有益于肠道微生物平衡的物质，可:(1)免疫增强作用，提高自然杀伤细胞的活性，免疫球蛋白的分泌，改善肠道的屏障功能；(2)改善肠道内环境,益生菌在肠道内的繁衍可保持肠内pH值稳定，促进新陈代谢和B族维生素的合成,形成有抗菌作用的物质乙酸和脂肪酸等,增加黏液分泌和促进胃肠蠕动等，维护肠道菌群平衡；(3)对IBS的治疗有帮助，体外实验发现某些益生菌可刺激肠黏膜上皮细胞产生某些受体，而该类受体与缓解内脏高敏感性有一定关系[21]。因此，我们联合或单独使用益生菌进行干预，从而探讨肠道菌群与IBS-D是否有关联。

目前，临床治疗IBS均为经验性，尚无一种方法或药物对所有的患者有肯定的疗效，抗抑郁药用于治疗IBS-D已有多年，但各家报道的治疗效果不一致。我们采用PLXT联用益生菌及分别单独用PLXT或益生菌干预IBS-D患者，探讨PLXT和益生菌联合或分别治疗D-IBS的疗效并进一步探讨抑郁药治疗IBS-D的作用和地位。我们将患者随机分为PLXT和益生菌联合组、益生菌组、PLXT组，分别分析了每组治疗前后腹泻症状疗效评分。益生菌组及PLXT组疗效在干预后6周出现，虽然在治疗后12周，与治疗前比较，3种腹泻指标差异有统计学意义(P<0.05)，但PLXT组疗效高于益生菌组，且差异有统计学意义(P<0.05)，说明了不佳的精神心理在导致IBS-D方面发挥重要作用,且使用抗抑郁剂对其治疗取得较好的疗效，与相关报道[22]一致。另外，对GDS减分率与腹泻疗效的相关情况进行分析，发现3种不同腹泻疗效，GDS减分率差异有统计学意义(P<0.05)，进一步表明了精神因素可能导致IBS-D。PLXT联合益生菌组在治疗后2周疗效出现,与治疗前比较,3种腹泻指标差异有统计学意义(P<0.05)；且疗效显著高于益生菌组和PLXT组，表明了肠道菌群的变化与IBS-D存在相关性，能辅助抗抑郁药治疗达到治疗老年性IBS-D最佳治疗目的。患者长期腹泻，说明肠道内正常菌种失调，而菌种失调反过来加重腹泻，从而形成恶性循环。虽然我们使用双岐三联活菌胶囊(由双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和肠球菌三联活菌组成),直接补充人体正常生理菌群，想快速调整肠道菌群平衡，但是益生菌胶囊由于口服需通过胃，胃酸可将部分益生菌降解，因此可能实际进入肠道的益生菌活性及数量降低，不能直接达到补充人体正常生理菌群的目的。脑-肠轴的调控是双向的，内脏感觉效应(如伤害性感觉) 交互影响中枢的疼痛感觉、情感和行为，而通过神经联系,来自高位中枢的外来(视、味觉等) 或者肠道感觉(情感、思维) 信息,也可影响胃肠道感觉、运动、分泌和炎症。因此我们发现：PLXT联合益生菌治疗IBS-D的效果比单独使用益生菌或PLXT效果好。

综上所述，PLXT联合益生菌治疗能达到治疗老年性IBS-D的最佳目的，因此本研究强调对所有IBS症状的老年患者(至少有中度严重疾病的患者)进行精神筛查，以确定是否存在精神病性临床或亚临床症状,并尽早给予伴有抑郁、焦虑情绪的IBS-D患者抗抑郁药联合益生菌治疗。