三维适形放疗、调强放疗和容积调强放疗在宫颈癌术后患者中的应用*

蒋军,张利文,廖珊,陈默,曾晓红,何翰,周菲菲,闵燕飞,邹育超,黄荣

佛山市第一人民医院 1肿瘤中心放疗科， 2物理室， 3统计室(广东佛山 528000)

宫颈癌居我国女性生殖系统恶性肿瘤的首位[1]，严重威胁着女性的健康。虽然早期宫颈癌可以通过手术或放射治疗获得治愈的机会，但很大一部分患者选择了手术治疗。术后有中、高危因素的患者需接受放疗或放化疗。而三维适形放疗(three-dimensional conformal radiotherapy,3D-CRT)技术的放射野包含了大量的正常器官或组织。调强放疗(intensity-modulated radiotherapy,IMRT)技术的优势是增加肿瘤放射剂量，减少正常组织器官剂量和受照体积。容积调强放疗(volumetric-modulated arc therapy,VMAT)技术是在IMRT基础上发展起来的一种新型放射治疗技术。IMRT、VMAT及3D-CRT技术在宫颈癌术后患者中的疗效是否存在差异？IMRT和VMAT技术在不良反应方面是否一定优于3D-CRT技术目前仍存在争议。为进一步证实3种技术对宫颈癌术后患者的临床疗效和毒性不良反应是否存在差异，为宫颈癌术后患者的最佳放疗模式提供参考，本研究前瞻性分析了在我科行术后放疗的120例宫颈癌术后患者的临床资料。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2017年1月至2019年12月收治的120例具有“高危因素”(如术后病理切缘阳性、宫旁浸润、盆腔淋巴结阳性)和“中危因素”(脉管浸润、深肌层浸润、原发肿瘤较大)的早期宫颈癌术后患者，按照随机数字表法平均分成3组，分别接受IMRT、VMAT及3D-CRT技术放疗。全部病例切缘干净、无伴远处转移，均接受同步化疗。见表1。

表1 3组不同治疗方式患者的临床特征 例

1.2 定位方法、靶区勾画 定位方法和靶区勾画见既往报道[2]。

1.3 治疗计划 放疗：采用Eclipse TPS 设计放疗计划。3D-CRT：采用四野盒式照射为主，入射野角度分别为0°、90°、180°和270°，根据剂量分布情况可以添加一个小野；IMRT：采用固定野动态调强技术，使用5 个照射野进行设计，优化选取计划；VMAT：采用旋转拉弧式适形技术，每2°给1 个照射野，共拉2个弧，于181°～179°顺时针方向拉一个弧，于179°～181°逆时针方向拉另一个弧，优化选取计划。采用6 MV X射线，处方剂量DT45.0 Gy/25fx；每例患者计划设定相同的优化目标(95%剂量曲线覆盖治疗靶区)和约束条件，如靶区的最大剂量、最小剂量，危及器官的最大剂量或接受最大剂量照射的最大体积等。

同步化疗方案：顺铂(20～30 mg/m2d1)+紫杉醇(45～50 mg/m2d1)(每周方案，共5周期)。

1.4 毒性不良反应评价标准 按National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria for Events ver 5.0(NCI-CTCAE v5.0)标准评价毒性不良反应。

1.5 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件，毒性不良反应比较采用2检验，生存率的比较采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

1.6 随访 所有病例均在治疗后1个月第1次随访，之后每3～4个月随访1次，直至治疗后满1年；1 年后每半年随访1次，末次随访时间为2019年12月，随访率为100%。总生存(overall survival，OS)为从初次治疗至死亡或末次随访。

2 结果

2.1 疗效 所有患者均完成了术后放疗，3D-CRT组患者1年、2年、3年生存率分别为100%、100%、83.3%；VMAT组患者1年、2年、3年生存率分别为100%、100%、87.5%；IMRT组患者1年、2年、3年生存率分别为100%、100%、85.7%。3组患者生存率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见图1。

注：1为IMRT组；2为3D-CRT组；3为VMAT组

2.2 不良反应 VMAT、IMRT和3D-CRT组的膀胱反应发生率分别为25.0%、22.5%和57.5%(P<0.05)，消化道反应发生率分别为42.5%、45.0%和87.5%(P<0.05)，白细胞下降发生率分别为45.0%、47.5%和50.0%(P>0.05)，放射性膀胱炎发生率分别为15.0%、12.5%和15.0%(P>0.05)，放射性肠炎发生率分别为25%、27.5%和27.5%(P>0.05)。其中VMAT、IMRT和3D-CRT组在白细胞下降、放射性膀胱炎、放射性肠炎等方面未见明显差异(P>0.05)。VMAT和IMRT组在消化道反应、膀胱反应发生率等方面均比3D-CRT组低，差异有统计学意义(P<0.05)，但VMAT和IMRT组在消化道反应、膀胱反应发生率方面差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 3组不同治疗方式并发症的比较 例

3 讨论

早期宫颈癌术后具有“高危因素”和“中危因素”的患者需接受盆腔放疗。放疗范围主要包括术后瘤床、盆腔淋巴引流区和阴道残端等。目前，主要的放疗技术有3D-CRT、IMRT和VMAT等。3D-CRT技术适形度较差，放射野包含了大量的正常器官或组织。IMRT和VMAT技术是在3D-CRT技术上发展起来的新型放疗技术，由于它们独特的物理剂量分布优势，在保证宫颈癌术后患者靶区放疗剂量的同时，能够减少周围正常器官或组织的照射[2-5]。

物理剂量学优势是否一定可以转化成临床获益，是我们医护人员及患者共同关注的课题。

研究显示，在宫颈癌术后患者中，接受IMRT技术和3D-CRT技术患者的2年生存率分别为96.7%和86.7%，复发率分别为0.33%和13.33%，差异有统计学意义[6]；采用VMAT技术和3D-CRT技术患者的1、2、3年生存率分别为100.0%、100.0%、97.62%和95.24%、85.71%、76.19%，差异有统计学意义[7]。但又有学者报道，对于宫颈癌术后患者，采用IMRT技术和3D-CRT技术患者的2～3年生存率及无疾病进展生存率无差异[4，8-9]；IMRT技术与3D-CRT技术在疗效和复发率方面无差异[10]；IMRT与VMAT技术复发率方面无差异[11]；3D-CRT、IMRT与VMAT技术在生存率方面没有差异[12]。对于存在的争议。我们进行了前瞻性、随机研究，本研究结果显示，对于早期宫颈癌术后放疗患者，3D-CRT、IMRT、VMAT技术在临床疗效方面相当，未发现差异。从患者放疗计划物理剂量来分析，使用不同的放疗技术的处方剂量均为45.0 Gy，95%剂量曲线均覆盖了治疗靶区，临床疗效没有差异也不难解释。值得注意的是，我们为了保证3D-CRT治疗组95%剂量曲线能够覆盖整个治疗靶区，在4野盒式照射为主的基础上，根据剂量分布允许添加一个小野以改善剂量分布。

宫颈癌术后患者，在正常器官保护方面，研究显示，IMRT与VMAT技术不良反应相似[11-13]；VMAT技术优于3D-CRT技术[12]；发生急性胃肠道及膀胱反应概率，IMRT技术较3D-CRT技术有优势[4，6，8，10，12，14]；放射性膀胱炎发生率，IMRT技术较3D-CRT技术有优势[4]；放射性直肠炎发生率，IMRT技术较3D-CRT技术有优势[4，9-10，15]；血液系统不良反应方面，IMRT技术较3D-CRT技术有优势[14]。但又有研究显示，在放射性膀胱炎方面，IMRT技术与3D-CRT技术无差异[10]；血液系统方面也无差异[4，6]。更有研究显示，在血液系统(3级急性血液学)方面，IMRT技术较3D-CRT技术发生率更高[9]。在宫颈癌患者中，3D-CRT、IMRT、VMAT技术比较，在血液毒性方面，IMRT技术有优势[16]。因此，综合来看，IMRT和VMAT技术在不良反应方面相似。IMRT技术在急性胃肠道、泌尿道不良反应、放射性直肠炎发生率方面较3D-CRT有优势，在骨髓抑制、放射性膀胱炎发生率方面存在分歧。有限的数据显示VMAT技术优于3D-CRT技术。

本前瞻性研究结果显示，对于早期宫颈癌术后放疗患者，在不良反应方面，我们观察到，急性胃肠道反应和泌尿道反应，使用3D-CRT技术的患者比使用IMRT和VMAT技术的患者发生率要高，接受IMRT和VMAT技术的患者发生率相似。放射性直肠炎及膀胱炎的发生率，3D-CRT、IMRT、VMAT技术未发现差异。我们分析原因，发现发生放射性直肠炎及膀胱炎时，病灶主要集中在直肠前壁及膀胱后壁，内窥镜下表现为局部黏膜充血、糜烂、甚至溃疡、穿孔等。由于受照靶区与直肠、膀胱位置相邻，在物理剂量学方面，我们发现IMRT组、VMAT组与3D-CRT组的膀胱后壁、直肠前壁高剂量区域的差异无统计学意义，但IMRT、VMAT组膀胱前壁、 直肠后壁的V10、V20、V30、V40(接受10 Gy、20 Gy、30 Gy、40 Gy剂量照射的体积百分比)均低于3D-CRT 组。我们推测，由于IMRT、VMAT组在保护直肠后壁、膀胱前壁优于 3D-CRT组，但在膀胱后壁、直肠前壁高剂量区域无明显优势，使得IMRT组、VMAT组在急性胃肠道反应和泌尿道反应较3D-CRT组有优势，但在放射性直肠炎、放射性膀胱炎方面未见明显优势。我们也发现，在每次放疗时，绝大部分患者无法保证直肠、膀胱的充盈度与放疗前定位时直肠、膀胱的充盈度一致，如直肠与膀胱靠近计划靶区(planning target volume)的剂量热点，由于IMRT、VMAT适形度较高，可能导致直肠、膀胱受照剂量提高。因此，每次放疗时的膀胱、肠道准备应尽量与放疗前一致，以减少因膀胱、直肠的充盈状态不一致，导致在膀胱和直肠上出现剂量热点，加重膀胱、直肠的放射反应。

在骨髓抑制方面，我们未发现3D-CRT、IMRT和VMAT技术存在差异。骨盆骨是人体最重要的造血器官，可能由于我们在设计放疗计划时，未进行骨盆的剂量限制，使得血液毒性的差别不明显。有研究显示[17]，骨盆骨的V10和V20与急性血液毒性发生率有关，骨盆骨受照剂量>30 Gy时会出现完全的增生不良，影响远期骨髓毒性。接下来的研究中，可把骨盆当成危及器官勾画并进行剂量限制，进一步明确3种技术在血液毒性上是否存在差异。

另外，VMAT技术的最大优势在于大大缩短治疗时间，减少患者放疗分次内的生物剂量和位移误差。文献报道[18]，在治疗宫颈癌时，VMAT技术较IMRT技术可以提高效率，减少治疗次数。

综上所述，对于宫颈癌术后需接受放疗的患者，VMAT及IMRT技术优于传统的3D-CRT 技术，在保证临床疗效的同时，对周围的直肠、膀胱等危及器官有较好的保护作用；VMAT与IMRT技术的临床疗效及治疗相关毒性不良反应相似，但VMAT技术有治疗时间短的优势。在我国，由于放射治疗技术及设备分布不均衡，在没有VMAT及IMRT技术的单位，3D-CRT技术也不惜为一种选择。但本组病例为单中心研究、随访时间短，该技术的临床意义尚需积累更多、级别更高的临床试验进一步证实。