心房颤动与尿酸的关系

朱慧，郭蕊，马娜，刘燕

（1.西北民族大学第二临床医学院，甘肃 兰州；2.甘肃省第二人民医院，甘肃 兰州）

0 引言

心房颤动（Atrial Fibrillation） 简称房颤（AF），是最常见的心律失常，因其对心脏死亡率和发病率的影响而备受关注。在中国、巴西、印度和印度尼西亚等国家，因普遍的人口老龄化，房颤的患病率持续增加[1]。血清尿酸（serum uric acid,SUA）嘌呤代谢的最终产物，易受到许多因素的影响，如性别、饮食、饮料（如酒精、果糖）、生活方式、利尿剂等药物的使用[2]。当女性的血清尿酸水平高于6mg/dL、男性高于7mg/dL时，被定义为高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）。许多经验和临床研究已支持HUA参与多种疾病的发展，包括代谢综合征、2型糖尿病（DM）、非酒精性脂肪性肝病、急、慢性肾脏损伤、心力衰竭、冠状动脉疾病（CAD）和心血管事件[3]等，但其作为AF的危险因素的概念是最近才发展起来的。

1 房颤与高尿酸血症

几项研究表明UA升高与房颤之间存在关联，同时也证实了SUA是房颤的重要因素及预测因子。最初是在Letsas等人描述的横断面研究中发现的[4]。最近的一项Meta分析支持UA水平升高与房颤风险之间存在关联。在横断面研究中，房颤患者中位UA水平为6.2mg/dl，而非房颤患者中位UA水平为5.1mg/dl[5]。六个队列研究的荟萃分析显示，高尿酸血症与房颤风险增加显著相 关（相 对 危 险 度（RR）：1.49, 95%CI：1.24-1.79, P＜0.001）[6]。Kuwabara等人[7]对49292名参与者进行了广泛的流行病学研究，排除相互冲突的危险因素的患者，如高血压、2型糖尿病、CVD、慢性肾病或心力衰竭。结果表明，HUA在看似健康的人群中构成了一个独立的AF危险因素。经多次调整后，回归分析发现，血清UA水平每增加1mg/dL（95%CI：22%-50%），AF风险增加35%。这项回顾性研究是首次证明在一个看似健康且可能表现出相关条件的人群中，HUA是房颤的一个重要的危险因素。一项[8]基于人群的大型随访研究发现，男性和女性血尿酸升高和高密度脂蛋白降低与房颤的发生率有关，在此研究研究中，超过50%的居民出现高尿酸血症。高尿酸血症是房颤的独立危险因素。Letsas等人[4]评估45名阵发性房颤患者、41名永久性房颤患者和48名对照组。在亚组分析中，C反应蛋白（CRP）（OR：1.434）和左心室射血分数（LVEF）（OR：0.361）是阵发性房颤的独立预测因子，而CRP（OR：3.048），SUA（OR：2.172）和 LVEF（OR： 0.34）是永久性AF的预测因子。

在高尿酸血症和房颤之间可能存在性别差异。与男性相比，女性高尿酸血症与心血管事件和死亡率的关系更为密切。Suzuki[9]等人在2012年报道，血清UA水平与就诊的男性和女性患者的房颤患病率显著相关，但将所知的心血管危险因素进行调整后，血清UA水平对房颤的影响在女性中仍然是独立的，而在男性中则不是。最新的Kawasoe[3]等人研究表明血清UA基线水平越高，女性新发房颤的发生率越高，而男性则无明显相关性。UA水平在女性患者中是发生AF的显著预测因子（HR：1.20，P＜0.001）。尽管这种差异的机制尚不清楚，目前多考虑性激素。在女性患者中体内雌激素诱导心房尿酸转运蛋白表达的增强，导致UA的再吸收更小，血清尿酸减少。

2 高尿酸血症发生房颤的可能机制

2.1 炎症

Gicquel[10]等人首先对其炎症机制进行详细阐述，研究表明，尿酸结晶通过激活巨噬细胞中含有NACHT、LRR和PYD的域蛋白3（NLRP3）炎症小体的途径，促进成纤维细胞向肌成纤维细胞的增殖和分化。最新研究尿酸水平升高可上调炎性细胞因子的表达[11]，活化B细胞信号通路的核因子κB（NF-κB）增强子可被炎性细胞因子（如白介素-6、白介素-8、白介素-10和肿瘤坏死因子α）激活，通过促进细胞外基质蛋白的积累，胶原蛋白大量产生，触发纤维化重塑，破坏纤维束连续性，从而破坏心房传导，从而促进房颤。

2.2 氧化应激

UA是黄嘌呤氧化还原酶（XOR）的产物。HUA可能是XOR活性上调或增加以及氧化应激增加的一个标志或结果。细胞内UA激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP）氧化酶，从而引发氧化应激，氧化应激诱导心房电重构，从而有利于折返机制，降低NO，缩短动作电位（AP）平台的持续时间，增加复极速度和心房纤颤。

2.3 激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS)

在临床实验中，氯沙坦联合降尿酸剂可降低房颤的发生，其机制可能与RAAS系统激活有关。UA通过刺激细胞增殖，上调血管紧张素原、血管紧张素转换酶、血管紧张素II受体的细胞表达，提高血管紧张素II受体水平，促进RAAS系统的局部活化，而血管紧张素II具有致心律失常作用，其不仅与由蛋白激酶C（PKC），细胞外调节蛋白激酶（ERK1/2）和NF-κB途径增强的细胞外基质蛋白质产生引起的AF相关，而且与由氧化应激和炎症引发的各种离子通道的变化有关。

2.4 尿酸转运体激活

最近认为UA可能增加AF的易感性[12]。同时有研究报道通过尿酸转运体诱导房颤的机制。UA通过尿酸转运体进入心房细胞，并诱导kv1.5蛋白的表达，导致kv1.5离子和通道/IKUR电流的活性增加，从而缩短易发生房颤的心房肌细胞的动作电位持续时间。

3 控制尿酸水平是否可减少房颤的发生

高尿酸血症作为几种常见心血管疾病的重要风险，目前已提供了强有力的证据，而高尿酸血症患者的心血管疾病风险可通过别嘌呤醇治疗。最近的一项荟萃分析表明，用别嘌呤醇治疗高尿酸血症与改善内皮功能[13]有关。高剂量别嘌呤醇可显著降低60例冠心病患者的血管组织氧化应激，改善血管/内皮功能障碍。别嘌呤醇可降低脑钠肽水平，是50例充血性心力衰竭患者预后的最佳替代指标。一项观察性研究报告称别嘌呤醇可将痛风患者因心力衰竭再次住院的风险降低约30%。同样，一项药物流行病学研究表明别嘌呤醇可将心肌梗死的风险降低20%[14]，这意味着别嘌呤醇除了降低尿酸水平外，还可提供心脏保护。

最近关于非布索坦与别嘌呤醇相比心血管安全性的研究，引起了美国食品和药物管理局（FDA）的重视。CARES研究[15]共纳入6000余例痛风患者，随机接受非布索坦或别嘌呤醇治疗。研究结果显示，虽然非布索坦相比别嘌呤醇未增加主要复合终点事件风险（如心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中和紧急血运重建的不稳定型心绞痛），但显著增加心血管死亡和全因死亡风险。即便如此，FDA指出，针对别嘌呤醇治疗失败或者不耐受的患者仍然可继续非布索坦代替治疗，但临床医生应告知患者服用非布索坦的心血管风险。

4 总结

综上所述，尿酸在房颤的发生发展中有一定的作用。针对没有症状的高尿酸血症患者应该通过低嘌呤饮食和生活方式来解决。一项研究的观察结果是，低水平和高水平的血清尿酸都会增加患病风险。最新一项的研究表明口服非布索坦可增加总死亡率。因此，我们需要进一步的高质量的临床干预研究明确最佳血清UA水平以及各种降尿酸药物的安全性，同时还需明确降尿酸治疗是否适用于高尿酸血症患者预防AF的新发。