以阴阳理论探讨基于DNA甲基化的表观遗传

王晓丽，刘向哲，尚官红

(1.河南中医药大学，河南 郑州；2.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州)

0 引言

阴阳是对自然界相互关联的某些事物或现象对立双方属性的概括[2]。阴阳学说是中国一种古代哲学理论，研究阴阳的内涵及其运动变化规律，并用以阐释宇宙间万事万物的发生、发展及变化。故宇宙间凡属相互关联且又相互对立的事物或现象，或同一事物内部相互对立的两个方面，都可以用阴阳来概括分析。《道德经》有云“万物负阴而抱阳，充气以为和”，中医认为阴阳是自然界万事万物的法则和规律，在《素问·阴阳应象大论》中阴阳的思想贯穿自然界一切事物的发生、发展、新生、消亡之中，同样阴阳学说贯穿在中医学理论体系的各个方面。阴阳学说的基本内容包括阴阳对立制约、阴阳互根互用、阴阳交感与互藏、阴阳消长、阴阳转化和阴阳自和与平衡等。

表观遗传学研究的是在DNA 序列不发生变化的情况下产生的可遗传的基因功能变化，即不涉及DNA序列改变的基因表达和调控模式的可遗传变化[3]。表观遗传学信息提供了何时、何地、及如何应用遗传学信息的指令，以确保基因恰当的表达或关闭。表观遗传的异常将会引起基因表型的改变、机体结构和功能的异常，甚至疾病的发生。

DNA甲基化属于一种共价化学修饰，是指在甲基转移酶的催化下，DNA的C、G两个核苷酸的胞嘧啶被选择性地添加甲基基团，通常发生在基因启动子区CpG岛上5胞嘧啶位置上。可以调节基因的表达和保护DNA位点不受特定限制酶降解的作用，是哺乳动物基因表达调控的主要表观遗传学形式，是建立和维持其他表观遗传学现象的基础[1]。

1 表观遗传现象与阴阳消长

基因的表达与否、基因甲基化水平的高低可以用阴阳来概括分析，机体中表达相对立的基因，如与癌症相关的抑癌基因与致癌基因、与血糖高低先关的胰岛素基因与胰高血糖素基因、与水代谢相关的促利尿激素基因与醛固酮基因、与表观遗传相关的组蛋白去乙酰化酶与组蛋白乙酰化酶等均可用阴阳来概括分析，两者既相互对立又相互协调调节生命活动。受体内遗传基因及内外环境因素的影响，与基因编码密切相关的DNA甲基化处于甲基化与去甲基化的动态过程中，此与阴阳学说内容中的阴阳消长相符合，若阴阳消长变化超过正常的限度，即阴阳失衡，在人体则表征为疾病的发生。表观遗传机制造成的异常基因表达具有可逆性。

2 DNA甲基化异常、阴阳失衡则疾病生

目前表观遗传学研究的疾病如：肿瘤、自身免疫性疾病、心脑血管疾病、精神类疾病、衰老等，均表现出总体的低甲基化水平和特定区域的高甲基化[4]，即DNA甲基化水平异常，从阴阳学说角度来看，疾病的发生意味着阴阳失衡。以与肿瘤、自身免疫性疾病、心脑血管病、衰老等相关的炎症反应为例，炎性因子IL-6与TNF-α启动子区的甲基化水平可明显影响炎症反应，参与炎症反应的信号通路如JAK/STAT、细胞信号转导抑制因子（suppressor of cytokine signaling，SOCS） 和 NF-kB等亦与 DNA 甲基化明显相关[5]；又如，在研究肿瘤发展的模型中发现，随着疾病的发展，伴随有细胞表型的改变和遗传学缺失的积累，及DNA甲基化总含量逐渐下降，CpG岛的高度甲基化的频率增加[6]。

3 表观遗传治疗与中医药治病的理念相通

表观遗传治疗是一种治疗的理念和途径而不是具体的一种方法，他可以包括任何能够修正导致疾病的表观遗传学异常的治疗手段，仅仅改变DNA编码的基因活性从而影响该基因的表达水平，而不改变DNA和RNA[7]。目前研制的表观遗传靶向药物治疗具有局限性，在抑制甲基转移酶或去乙酰化酶的同时，也有细胞毒性作用，又由于受给药时间及程序的限制，表观遗传治疗仅仅局限于对肿瘤的治疗上[8]。正常细胞中的基因能被表观遗传治疗的药物非特异性激活，从而导致正常细胞基因潜在的突变和癌变[9]，细胞内的活动是一个整体，受到细胞内外环境的不断影响，直接或间接地改变细胞的表观遗传学状态，表观遗传治疗太过或不及，均影响疾病的发展与转归，所以要恰到好处地靶向纠正异常的基因仍面临着巨大的挑战。

中医认为“有诸内必形诸于外”，根据外在表现，亦可知其内在阴阳的多少，同样，若机体表型发生变化则意味着体内基因编码的改变。《黄帝内经》有云“人生有形，不离阴阳”，“阴平阳秘，精神乃治；阴阳决离，精气乃绝”。中医认为人体有正常的生命活动，是阴阳保持着对立统一的协调关系、处于动态平衡，同样现代遗传学认为机体内环境的稳定由表观遗传调控的基因编码也处于动态平衡中。《素问·调经论》云“夫邪之生也，或生于阴，或生于阳”，疾病的发生即标志着阴阳协调平衡被破坏，及机体基因的异常表达，故阴阳失调、基因表达异常是疾病的基本病机之一，中医治疗疾病的目标即调和阴阳使其恢复正常，与表观遗传治疗纠正基因的异常表达相符合。

目前基于表观遗传对中医药治疗疾病机理的研究发现，某些中药的单体成分或复方成分能逆转或平衡异常DNA甲基化水平，可能是通过调控甲基转移酶、整体的基因组及特定基因的甲基化水平而实现[10]。例如：现代药理学研究表明，姜黄素具有抗突变、抗氧化、抗肿瘤等多方面的药理作用，在姜黄素通过DNA甲基化调控NEP表达减轻阿尔兹海默病细胞模型中炎症反应的机制研究中发现，姜黄素通过DNA甲基化途径上调NEP，从而抑制NEP介导的AKT/NF-kB信号通路活性，下调通路下游炎症相关基因iNOS、COX-2的蛋白水平[11]。在抗衰老药物研究中发现益肾健脾方剂可以显著提高生理性肾虚小鼠肝、脑细胞甲基化酶的活力[12]。在DNA甲基化修饰在艾灸抗炎中的作用研究中发现艾灸可以影响小鼠不同脑区、不同DNA甲基化相关基因的表达，主要集中在下调Dnmt3a和Dnmt3b，长期艾灸可纠正炎症引起的全身皮肤异常DNA甲基化/羟甲基化[13]。

4 展望

中医认为疾病发生的本质是阴阳失衡，现代医学研究发现表观遗传异常即基因的表达异常则疾病发生，中医阴阳学说属于中国古代唯物论和辩证法的范畴，用以阐释生命的起源和本质、人体的生理功能及病理变化，疾病的诊断和防治的根本规律，指导着中医的理、法、方、药的有效运用。表观遗传治疗的理念在于纠正编码异常的基因状态，与中医调和阴阳的思想不谋而合。

随着医学的不断发展进步，细胞分子生物学层面的研究不断推进，运用中医理论进行相关解释并指导现代研究，是丰富中医传统理论内涵的方式，也是实现中医药现代化的有效途径。若将阴阳学说中的阴阳互根互用、阴阳交感与互藏、阴阳消长、阴阳转化和阴阳自和与平衡等理念应用于表观遗传治疗，志在调和阴阳，则可能在扩大表观遗传治疗的范围及提高治疗效果方面有较好的前景。