曲妥珠单抗联合GX方案化疗对HER-2阳性晚期乳腺癌患者的应用效果

高笑玉，刘鹏飞，张克非

(河南科技大学第一附属医院 甲状腺乳腺肿瘤外科，河南 洛阳 471000)

乳腺癌为常见的恶性肿瘤，发病率较高，约30%的乳腺癌患者出现人表皮生长因子受体2(human epithelial receptor 2，HER-2)阳性[1]。化学疗法为目前治疗晚期乳腺癌的主要方案，能有效杀灭肿瘤细胞，但同时损伤其他正常组织细胞，降低机体免疫功能。随着分子肿瘤学研究的进展，分子靶向治疗药物被逐渐用于乳腺癌的治疗，可作用于癌细胞某些位点，降低正常细胞损伤的风险。曲妥珠单抗为主要的靶向治疗药物，是一种单克隆抗体，可以HER-2为作用靶点，引发多种细胞内生物效应，杀伤肿瘤细胞[2]。本研究主要探讨曲妥珠单抗联合GX化疗方案对HER-2阳性晚期乳腺癌的应用效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2016年2月至2018年2月在河南科技大学第一附属医院治疗的74例HER-2阳性晚期乳腺癌患者，患者均为女性。按照治疗方案将患者分为联合组和化疗组，每组37例。化疗组年龄33～64岁，平均(48.23±7.51)岁；病理组织类型为小叶癌4例，浸润型导管癌31例，黏液腺癌2例；TNM分期为Ⅲ期28例，Ⅳ期9例。联合组年龄34～65岁，平均(48.92±7.15)岁；病理组织类型为小叶癌3例，浸润型导管癌32例，黏液腺癌2例；TNM分期为Ⅲ期27例，Ⅳ期10例。两组患者年龄、病理组织类型、TNM分期等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经河南科技大学第一附属医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 纳入及排除标准(1)纳入标准：①经病理组织学检查确诊；②免疫组织化学测定为HER-2标志物阳性；③预计生存期>3个月；④KPS评分>60分；⑤患者及家属签署知情同意书。(2)排除标准：①处于妊娠期或哺乳期；②合并其他恶性肿瘤；③入组前1个月实施其他相关治疗或放射疗法及化学疗法；④严重肝、肾功能障碍。

1.3 治疗方法化疗组患者接受GX化疗方案，于第1、8天静脉滴注1 000 mg·m-2吉西他滨(山东罗欣药业集团股份有限公司，国药准字H20123340)；第1～14天口服卡培他滨(上海罗氏制药有限公司，国药准字H20073023)1 000 mg·m-2。每个周期21 d。联合组患者接受曲妥珠单抗联合GX化疗方案，GX化疗方案同化疗组，曲妥珠单抗(罗氏公司，注册证号S20050008)静脉滴注，首次剂量为4 mg·kg-1，以后剂量为2 mg·kg-1，每周1次。两组均治疗4个周期。

1.4 疗效判定标准完全缓解，即病灶完全消失；部分缓解，即病灶长径总和减少≥30%；疾病进展，即病灶长径总和增大≥20%或新增病灶；疾病稳定，即病灶长径总和减少<30%或增大<20%。

1.5 观察指标(1)疾病缓解率。(2)血清肿瘤标志物变化。分别于治疗前后采集患者空腹静脉血3～5 mL，离心后分离血清，以酶联免疫吸附法检测患者癌相关糖蛋白抗原(cancer antigen 153，CA153)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、细胞间黏附因子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)水平(所用试剂、试剂盒购自上海钰博生物科技有限公司)。(3)血清T细胞亚群水平。分别于治疗前后采集患者空腹静脉血2～3 mL，离心取上清液，采用碱性磷酸酶法检测血清T细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+)水平(所用试剂、试剂盒购自武汉默沙克生物科技有限公司)。(4)患者生存情况。随访1 a，比较两组生存情况。

2 结果

2.1 疾病缓解率联合组完全缓解者3例，部分缓解者20例，疾病稳定者11例，疾病进展者3例；化疗组完全缓解者1例，部分缓解者13例，疾病稳定者14例，疾病进展者9例。联合组疾病缓解率为62.16%(23/37)，高于化疗组的37.84%(14/37)，差异有统计学意义(χ2=4.378，P=0.036)。

2.2 血清肿瘤标志物水平治疗后联合组患者血清CA153、ICAM-1和CEA水平低于化疗组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者血清肿瘤标志物水平比较

2.3 血清T细胞亚群水平与化疗组比较，治疗后联合组患者血清CD3+、CD4+水平较高，CD8+水平较低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.4 生存率随访1 a，联合组失访2例，化疗组失访2例。联合组非肿瘤死亡7例，肿瘤死亡4例；化疗组非肿瘤死亡10例，肿瘤死亡12例。联合组生存率为68.57%(24/35)，高于化疗组的37.14%(13/35)，差异有统计学意义(χ2=6.937，P=0.008)。

表2 两组患者血清T细胞亚群比较

3 讨论

乳腺癌为常见恶性肿瘤，可破坏乳房结构，同时癌细胞可随淋巴或血液扩散至全身，严重威胁患者生命。研究发现，正常乳腺组织HER-2呈阴性或低表达，而乳腺癌患者HER-2水平异常升高，与病灶大、淋巴结转移等预后不良因素有关[3]。临床治疗晚期乳腺癌以化疗为主，能有效杀灭癌细胞，但单纯应用化疗治疗效果不稳定，对于HER-2阳性患者抑制病情能力较差，易发生转移[4]。曲妥珠单抗为重组脱氧核糖核酸衍生单克隆抗体，以HER-2基因为靶点，能抑制HER-2蛋白表达，减少细胞生长信号传递，降低细胞膜HER-2蛋白水平，抑制肿瘤生长，同时还能通过补体依赖细胞毒性作用和抗体依赖细胞毒性作用，诱导机体杀灭肿瘤细胞[5]。肖聪等[6]研究显示，在CAF化疗治疗晚期乳腺癌的基础上加用曲妥珠单抗总有效率达92.4%，且治疗后1 a进展率明显降低。本研究结果显示，联合组疾病缓解率和生存率均高于化疗组，提示HER-2阳性晚期乳腺癌患者接受曲妥珠单抗联合GX化疗方案治疗能提高疾病缓解率和生存率，与上述研究结果[6]相似。T细胞亚群水平变化可反映免疫功能在晚期乳腺癌病情变化中的状态，指导临床治疗及预后判断[7]。本研究结果还显示，联合组治疗后血清CD3+、CD4+水平较化疗组高，CD8+水平较化疗组低，表明曲妥珠单抗联合GX化疗方案治疗HER-2阳性晚期乳腺癌患者能改善免疫功能。

肿瘤标志物为细胞癌变发生、发展过程中分泌的活性物质，其变化水平与治疗效果有关，对判断协助肿瘤化疗后治疗效果具有重要意义。CEA是一种糖蛋白，为广谱肿瘤标志物；CA153是一种黏液性糖蛋白；ICAM-1为细胞黏附分子，可促进内皮细胞向病灶黏附，参与新生血管生成，检测三者水平可用于疗效的判断[8-10]。本研究结果显示，治疗后联合组患者血清CA153、CEA、ICAM-1水平低于化疗组，表明曲妥珠单抗联合GX化疗方案治疗能降低HER-2阳性晚期乳腺癌患者血清CA153、CEA、ICAM-1水平。

综上，曲妥珠单抗联合GX化疗方案治疗HER-2阳性晚期乳腺癌患者能降低血清CA153、ICAM-1、CEA水平，改善免疫功能，从而提高疾病缓解率、生存率。