医用植入材料PMMA骨水泥改性的研究进展

傅煊健利春叶*陈扬

聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylate，PMMA）骨水泥20世纪30年代首次被医生应用为牙科医用材料[1-2]。Kiaer[3]和Haboush[4]两位学者分别在1952年和1953年报道了在股骨头置换术中应用PMMA骨水泥达到黏合骨与假体的工作;1964年，Charnley[5]发表的文献中，其医学团队将PMMA骨水泥材料成功应用于人工髋关节置换手术。PMMA骨水泥应用于临床已有长达60余年的历史。时至今日，社会老年人口的数量比以往任何时期都要多[6]，据统计，我国每年开展的人工关节置换术达到20万例[7-8];每年来医院就诊的患者中，因骨质疏松导致的椎体压缩性骨折的患者数量达到181万[9-10]。2004年4月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了PMMA骨水泥在美国医疗市场上的使用。PMMA骨水泥已成为各种人工关节置换、经皮穿刺椎体成形术（percutaneous vertebroplasty，PVP）、球囊扩张椎体后凸成形术（percutaneous kyphoplasty，PKP）等手术的一种常用医用材料[11-12]。

1 聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥的优缺点

1979年，国际标准化组织（ISO）发布了与PMMA相关的国际标准“外科植入物-丙烯酸树脂粘合剂-第1部分:骨科应用”[13]。聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）骨水泥成分为固态和液态两种材料，其固态材料的主要成分是PMMA粉末和助剂（如引发剂BPO、显影剂BaSO4），液态材料主要成分是MMA单体和另一些助剂（如促进剂DMPT、阻聚剂对苯二酚）。

2 国内外聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥改性的研究

2.1 有机组分复合改性

为了解决PMMA骨水泥的硬度过高、聚合反应过程放热量大和处理时间较短暂等临床实际问题，Tai等[24]采用3种不同体积分数比例的蓖麻油（5%、10%和15%）组合制备改性PMMA骨水泥，该改性PMMA材料的机械力学性能随着混合蓖麻油含量的上升而降低，具有低弹性模量、低聚合性温度和较长的处理时间，增强了其对椎体成形术的适用性和安全性。Boger等[25]则通过往PMMA中加入透明质酸来降低PMMA骨水泥的杨氏弹性模量，用不同体积分数的透明质酸钠水溶液组合PMMA生产多孔骨水泥，使用35%和45%水溶液得到多孔骨水泥，可以使改性后的PMMA水泥硬度下降，质地变得较为柔软，接近于人体松质骨，该改性后的骨水泥比常规PMMA水泥更适合椎体成形术。吴晶晶[26]利用矿化胶原颗粒对PMMA骨水泥进行复合改性，测试复合骨水泥的手术操作性、机械力学性能及生物活性，改性后的骨水泥取得令人满意的结果，不仅改变了PMMA骨水泥的硬度，还赋予了PMMA骨水泥引导骨组织再生的能力，提高了骨水泥的安全性及减少了假体松动的发生率。中国学者Wang等[27]在一项临床回顾性研究中，对比了仿生矿化胶原（MC）改性的PMMA骨水泥与传统PMMA骨水泥治疗骨质疏松性椎体压缩性骨折（OVCF）的临床效果，研究发现，改性骨水泥表现出良好的注射性和更便于手术操作。术后随访显示，骨水泥渗漏和相邻上下椎体骨折的发生率显著降低。将MC添加到PMMA的骨水泥表现出硬度降低和弹性模量改善，该骨水泥的力学性能测试也高于70 MPa，满足PMMA骨水泥的行业规范限定的使用指标（>70 MPa）。

2.2 无机组分复合改性

Gad等[28]改进了PMMA骨水泥反应的程序，使用水浴加热技术热聚合聚甲基丙烯酸甲酯制作改性PMMA骨水泥，将氧化锆纳米粒子（纳米ZrO2）和玻璃纤维（GFs）按照纳米ZrO2/GFs的比列为5%-0%，4%-1%，3%-2%，2.5%-2.5%，2%-3%，1%-4%和0%-5%加入到PMMA里，然后测试复合材料的弯曲强度和冲击强度。PMMA加入纳米ZrO2，GFs或纳米ZrO2+GFs，抗弯强度得到提高;添加纳米ZrO2或纳米ZrO2+GFs，抗冲击能力得到提高。其中，95%PMMA+2.5%纳米ZrO2+2.5%GFs复合材料具有最佳的抗弯强度及抗冲击强度。国内学者邓育红等[29]制备出SrHA/PMMA复合骨水泥，深入研究了该复合材料的机械力学性能和生物学方面的特性，SrHA/PMMA骨水泥释放热量明显降低，调配骨水泥的固化时间延长，力学强度适中，同时兼具良好的生物活性。李彩荣等[30]制备了Nano-MgO/PMMA骨水泥，分别将含量5%、10%、15%、20%的Nano-MgO加入到PMMA骨水泥中，Nano-MgO/PMMA骨水泥具有良好的成骨活性。沈浩[31]直接使用镁微球（Mg）添加到PMMA骨水泥之中，制备出Mg含量分别为33%、50%、67%的Mg-PMMA复合骨水泥，Mg-PMMA复合骨水泥的力学性能没有显著的变化，镁-聚甲基丙烯酸甲酯复合骨水泥具有可靠的生物安全性、人体组织相容性和促进成骨性能。

2.3 复合生物活性材料

作为生物惰性材料，PMMA骨水泥无法与人体骨组织形成紧密结合，也不能诱导骨组织的生长，是远期假体发生松动甚至脱落的主要原因。因此，增加传统PMMA骨水泥的生物活性，是研究者们努力的目标之一。肿瘤骨转移的治疗包括在聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）水泥中局部填充甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）的手术切除。Liu等[32]的研究发现，在MTX-PMMA中引入羟甲基壳聚糖（CMCS）不仅可以增强MTX对肿瘤细胞的破坏，还能改善骨水泥的抗压缩和抗弯曲强度等理化性能;而且引入CMCS后的MTXPMMA骨水泥变得多孔，引导新生骨向孔隙空间生长，改善骨水泥与相邻骨组织之间的整合。国内研究者赵康全[33]在研究中发现，利用化学改性的方法，将NAC（N-乙酰半胱氨酸）复合到PMMA骨水泥中，在监测时间内能够稳定地释放出NAC，而NAC具有理想的生物降解能力，对细胞无毒性作用，复合NAC的PMMA材料有良好的促进成骨作用。Dall'Oca等[34]研究了聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）和-磷酸三钙（-TCP）复合骨水泥的特点，将不同大小-TCP复合PMMA水泥植入到新西兰白兔骨组织内，-TCP/PMMA复合骨水泥可以促进新生骨组织的生长，作者从组织学分析看到，在兔子植入-TCP复合PMMA水泥的骨组织区域里，植入物边界没有发生炎症或骨退化，在第1、3、6、9、12个月观察发现，新形成的骨组织逐渐覆盖于植入材料的表面。

2.4 生物毒性相关研究

作为医用植入材料，医生们不仅关注材料的机械性能，能达到治疗的目的，而更重要的是材料本身需要对人体无害，无生物毒性的植入物才是临床上医生们理想的选择。Pahlevanzadeh等[35]合成了一种含有钙镁橄榄石（Mon）和碳纳米管（CNT）的新型Mon-CNT/PMMA改性骨水泥，与PMMA骨水泥相比，其制备的新型骨水泥具有相当好的机械性能，而且减少了MMA单体的毒性作用，与组织细胞相容性良好。Diken等[36]应用纳米羟基磷灰石（nHAp）和3-（2-氨基乙基氨基）丙基三甲氧基硅烷（3-APT）修饰的nHAp，分别合成纳米复合材料nHAp/PMMA和3-APT-nHAp/PMMA，其实验结果确定了合成的两组纳米复合材料是血液相容性材料，表明nHAp/PMMA和3-APT-nHAp/PMMA纳米复合材料作为植入材料对身体没有负面影响。国内学者谭权昌等[37]开发出来一种聚丙烯酸（PAA）改性PMMA的新型可膨胀的骨水泥，可以克服PMMA骨水泥成形后收缩的缺陷，而且聚合放热温度低，弹性模量较小、生物相容性好。郭新辉等[38]引入磷酸钙（CPC）制备的CPC/PMMA复合骨水泥，通过细胞毒性实验、溶血实验及致敏实验等证实了CPC/PMMA材料无毒、血液相容性好、无致敏性，是一种安全性良好的生物植入材料。

3 小结

截至目前，国内外科研工作者研究的改性PMMA骨水泥材料大部分还停留在实验室阶段[39-40]，没有在临床工作中得到普及应用，主要有以下几点原因值得考虑:无论在PMMA中引入有机材料、无机材料或生物活性材料，实验的样品数量少，未有足够的说服力确保材料的质量。如蓖麻油、Mg等均为实验室复合PMMA骨水泥进行改性研究，还没有临床实验数据。有些新复合材料的效果虽然明显，但是因为新医用材料复杂严谨的制作工艺程序，对于我国目前大部分医疗器械耗材生产企业来说，高水平技术仍然是制约临床新材料的批量生产的重要因素。如高质量的矿化胶原、Nano-MgO对生产要求相对严格，并且使产品的研发投入经费也随之增高。生物活性材料（如羟甲基壳聚糖）的引入，可以帮助改善传统PMMA骨水泥的孔隙率[41-43]，在一定程度上来说，新材料具备的生物活性可以诱导骨组织的生长，但从另一方面来说，如果新引入成分在PMMA内过早降解，可能出现的情况是新骨未完全生长发育成熟，未形成植入物—自体骨的牢靠连接界面，导致出现再骨折或植入材料松动、断裂。

为满足临床上如粘固人工假体、填补骨缺损、防止感染等手术使用需求，目前国内外学者已在实验室合成很多改性骨水泥的产品[44-45]，但当今还没有一种能够满足临床上患者各方面需要的理想骨水泥。期望能够研发出更多完美的骨水泥材料，既具备合适的力学性能，对人体无生物毒性，又兼备较好的生物活性，能使骨水泥与人体骨组织之间紧密结合，促进人体内新生骨组织的生长。