武汉市发生的新冠病毒肺炎建模研究分析

周武略，白 迪，赵继军

(青岛大学复杂性科学研究所，山东 青岛 266071)

0 引言

目前，新型冠状病毒肺炎(COVID-19)已是全球性的传染疾病[1]。自中国武汉爆发新冠病毒肺炎以来，尽管世界各国逐步采取应对措施，但疫情仍在世界范围内蔓延和爆发。与SARS相比，新型冠状病毒肺炎的基本再生数R0更高[2]，其严重性远大于SARS[3]。2020年4月26日，疫情已感染全球大部分国家和地区，全球累计感染人数接近280万，并导致近20万人死亡[4]。因此急需对COVID-19的病原体传播的关键信息进行深入研究，对各国的抗疫政策提供参考意见[5]。

武汉是中国新冠病毒肺炎感染人数最多的城市，于2019年12月1日出现第一例感染新冠病毒肺炎病例[6-7]。2020年1月10日，武汉初步确诊新型冠状病毒感染肺炎患者共计41例，同时疫情开始向全国扩散。1月20日，确认新型冠状病毒可在人际间传播后，1月23日武汉实施了积极的应对措施，施行交通管制、建立“方舱医院”、重症医院等政策，减缓了疫情的传播速度，对控制疫情产生了积极有效的影响[8]。3月25日，武汉市疫情已基本得到控制，并逐步解除封控限制。至4月26日，武汉累计感染50 333例，累计死亡3 869例，现存报告病例数首次清零[9]。尽管武汉市疫情已经基本消除，但对于其流行病学的调查仍在继续。

关于武汉新型冠状病毒肺炎基本再生数R0的推测还存在分歧，各个团队估计的R0范围在2～6之间[10-13]，也有研究表明早期的R0甚至高达6.47[3]。在疫情中，由于受到检测及医疗能力的影响，可能有相当部分的轻症、无症状患者没有进行隔离治疗[1]，实际感染人数大于确诊报告病例数。研究[11,14]发现，封城管控前，武汉大约有86%-94.1%的感染者未被确诊隔离，这些未被确诊隔离的感染者进一步加剧了疫情的发展。同时，除新型冠状病毒肺炎有症状感染者外，无症状感染者也可能成为疫情的传染源。在控制疾病后期的爆发中，识别和控制无症状感染者是至关重要的[15]，而无症状感染者由于无明显症状，仅能依靠免疫学或者基因检测技术获知感染情况，大大增加了疾病的防控难度[16]。目前对于武汉实际感染人数、无症状感染者比例及其传染水平还处于调查研究中。本文将通过建立传染病动力学模型，根据模型对武汉市疫情进行建模并估计其基本再生数R0、无症状感染者比例及其传染水平、实际感染人数。

1 对象与方法

1.1 数据收集

本文搜集了2020年1月20日至2020年3月29日关于武汉的新型冠状病毒肺炎报告，所有报告均来自“湖北省卫生健康委员会”(http://wjw.hubei.gov.cn/)[17]。报告主要内容为武汉市新型冠状病毒疫情状况。图1为12月31日至3月29日武汉新冠肺炎报告病例数。

新冠肺炎疫情爆发以来，根据新冠病毒肺炎的诊疗方案和防控方案的持续调整[18]，本文将诊断标准的变化分为3个阶段，变化情况如图1所示。第1阶段为2月6日前，病例分类诊断为疑似病例(流行病学史及临床表现)、确诊病例(疑似病例加上核酸检测、病毒基因测序等)两类[19]。第2阶段为2月7日至2月17日，病例分类诊断为疑似病例(去除肺部CT影像)、确诊病例及临床诊断病例(肺部CT影像)三类[20-21]。第3阶段为2月18后，病例分类诊断标准调整为与第1阶段一致[22-23]。

2月7日诊断标准改变后，武汉市对既往疑似病例进行排查，并在2月12日～2月18日将临床诊断病例数纳入确诊报告病例数(仅公布12日、13日、14日临床诊断病例数据)，其余日期的确诊报告病例数为确诊病例数。其中2月12日的临床诊断病例数中包括既往的累计临床诊断病例数，因此在图1中可以看到累计确诊报告病例数在2月12日出现陡增。

图1根据诊断标准的变化，以灰色实线将1月20日至3月29日划分为3个阶段。圆形点表示报告的累计确诊病例数为实验室确诊(核酸检测阳性)数据，三角形表示确诊病例数为实验室确诊加上临床诊断(肺部影像CT)数据。在诊断标准变化的第2阶段，2月7日至2月11日的确诊报告病例数不包含临床诊断病例数，直至2月12日将以往的累计临床确诊病例数纳入，故当日累计确诊病例数出现陡增，同时增长趋势明显加快。2月19日统计标准调整至与第1阶段一致后，增长趋势明显放缓，至3月5日，增势趋于水平。

图1 累计确诊报告病例数

1.2 模型建立

在疫情传播中可能存在一定比例的无症状感染者以及未确诊感染者，传统的SEIR模型没有考虑这些因素[24]。因此本文以SEIR模型为基础对其进行改进，将无症状感染者作为一个仓室，并根据不同诊断标准的情况建立SEAIC模型(见图2)。模型共有6个仓室，易感者人群(S)，潜伏者人群(E)，无症状感染者人群(A)，有症状感染者人群(I)，累计临床诊断(CT影像)人群(C1)，累计确诊人群(C2)。模型示意图如图2所示，模型微分方程如式(1)。

图2 SEAIC模型示意图

(1)

模型中，β(t)为传染率。σ为潜伏期人群移入感染者人群的速率。由于1/σ为潜伏期天数，文献[26]计算得到的平均潜伏期为5.2天，因而σ设置为1/5.2。ξ为无症状发病者在感染者中的比例，对“钻石公主号”游轮新型冠状病毒肺炎疫情的研究发现[27]，无症状感染者比例对于平均潜伏期的变化较为敏感，当平均潜伏期为5.5天至9.5天时，估计的无症状感染者比例则为20.6%～39.9%。根据模型中设置的平均潜伏期为5.2天，ξ设置为0.206。γ1为无症状感染者恢复率，根据南京24名无症状感染者的传染期研究[15]，将γ1设置为1/9.5。γ2为有症状感染者恢复率。2月28日世卫组织对武汉疫情的考察报告[9]中指出，约80%实验室确诊病例为轻症和普通型，13.8%为重症病例，6.1%为危重症病例。从发病到痊愈的中位时间，轻症约为14天，重症约为21～42天。假定轻症、普通型平均恢复时间为14天，重症平均恢复时间为21天，危重症平均恢复时间为42天，加权平均可以得到整体感染群体平均恢复时间约为16.7天，将γ2设置为1/16.7。b为无症状感染者出现症状的概率。本文中无症状感染者的定义与《新型冠状病毒肺炎防控方案(第六版)》[25]一致，即“无临床症状，呼吸道等标本新型冠状病毒病原学或血清学特异性IgM抗体检测呈阳性者”。其中，无症状感染者既包括真实无症状感染者，即从发病到痊愈时期均无明显临床症状，也包括在经历平均5.2天的潜伏期后数日内才出现症状的感染者。在对南京24名无症状感染者的调查[15]中发现，部分无症状的感染者在经过潜伏期数天后出现临床症状。因此模型中假设无症状感染者人群将以一定概率转移至有症状感染者人群。η为有症状患者转移至确诊群体的速率。υ为临床确诊病例占确诊人群的比例。假设有症状感染者与无症状感染者的传染率不同，两者传染率的比值为a。参数设置如表1所示。

表1 参数说明及含义

由于防疫措施的实施，易感者与感染者之间的接触水平不断变化，因此感染者的传染率也应随时间产生变化[3]。1月23日，武汉采取出入限制、建立隔离收治医院等措施，一直持续至3月28日，可以认为传染率仅在疫情的早期变化较大。根据累计确诊发病数变化趋势，我们发现累计发病数的对数值在3个不同的时间段具有不同的斜率，说明这3个阶段疾病的传播有不同的增长率(见图3)。据此将疫情分为3个时间段，分别为：1月20日至1月26日为第1时段，1月27日至2月4日为第2时段，2月5日至3月29日为第3时段，3个时间段恰巧对应封城前后期(1月23日封城)，封城后至方舱医院建立前(2月4日方舱医院建立)，2月5日方舱医院逐步投入使用，开始大量隔离、收治病患。本模型将估计3个时段的传染率β(t)。

图3 分时段累计确诊病例对数图

图3中，方形为第1时段，1月20日至1月26日，圆形为第2时段，1月27日至2月4日，三角形为第3时段，2月5日至2月11日。实线为3个时段的拟合直线，可以看出3条拟合直线的斜率有较明显差异。图中累计确诊病例数不包括临床诊断数据。

根据模型，可以计算得到总体感染者的基本再生数R0、无症状感染者基本再生数R0-a、有症状感染者基本再生数R0-s、报告病例数占实际发病数的比例即确诊率ρ，及真实无症状感染者比例α。计算公式如式(2)所示。

(2)

其中，R0的推导过程为

假设当疾病不再传播时，公式(4)～(6)的等式的右边为0，即：

(3)

将式(3)变换可得：

S(βA+aβI)=σE

(γ1+b)A=ξσE

(γ2+η)I=bA+(1-ξ)σE

(4)

无症状感染者仓室A与有症状感染者仓室I为：

(5)

将式(5)带入式(3)得到易感者仓室S：

(6)

此时疾病不再传播，式(6)的右边被称为“相对去除率”[28]。相对去除率的倒数为基本再生数，表示为R0，即：

(7)

同理可以得到无症状感染者基本再生数R0-a、有症状感染者基本再生数R0-s：

(8)

可以看出，总体的基本再生数R0由无症状感染者基本再生数R0-a、有症状感染者基本再生数R0-s构成，式(7)右侧的第1项为无症状感染者基本再生数R0-a，第2项与第3项之和为有症状感染者基本再生数R0-s。

1.3 参数估计及建模分析

根据武汉2020年1月20日至3月29日的累计报告病例数与SEAIC模型，采用R Software Version 3.6.3软件，将模型与实际报告数据相拟合，使用最小二乘法估计相关参数，并基于deSolve包进行建模和分析。

2 结果

模型对相关参数进行了估计，同时得到了不同时段下，不同感染群体的基本再生数、真实无症状感染者比例及确诊率。参数估计结果及模型拟合结果见表2与图4。根据图4可以看出，模型拟合结果较好，总体上与实际累计病例数变化趋势基本一致。

图4 模型仿真结果

表2 参数估计结果

根据式(2)，计算得到的基本再生数也随时间下降。总体感染者的基本再生数R0由1月26日前的4.8下降到1月27日至2月4日间的3.49，在2月5日后进一步下降至小于1。无症状感染者的基本再生数R0-a均在2以下，有症状感染者的基本再生数R0-s在疫情初期大于5。有症状感染者的传染率水平约为无症状感染者的1.8倍，真实无症状感染者比例约为7.4%。

图4中，圆圈为实际累计确诊病例数，实线为模型仿真累计病例数。仿真时间为70天，自1月20日至3月29日。在实际报告病例数据中，2月12日～2月18日为累计确诊病例数据与累计临床诊断数据之和，其余日期的确诊报告病例数为确诊病例数。模型拟合结果中，同样将2月12日～2月18日的累计临床诊断数据与累计确诊病例数据相加(即C1、C2之和)，其余日期的确诊报告病例数为确诊病例数(即仅为C2)。

3 讨论

针对本次武汉新型冠状病毒肺炎疫情中出现的无症状感染者及确诊统计标准变化的情况，本文根据传统的SEIR模型，改进得到SEIC模型，改进后的模型不仅考虑到了无症状感染者，同时也能模拟出确诊统计标准的变化情况。依照模型及累计确诊病例数，通过最小二乘法估计得到了模型中的相关参数，在估计参数下模型也很好地拟合了实际报告数据。

在设置感染率参数时，考虑到受到管控措施的影响，早期的感染率参数应随时间变化。与文献[3]中将感染率假设为随时间递减的函数不同，本文对感染率如何随时间变化并不进行假设，而是依据数据变化趋势划分时间段设置不同的传染率。估算得到的结果表明，传染率在建立方舱医院后大幅减小。通过传染率推算出总体基本再生数R0，封城前后为5.5，研究结果与文献[12]接近，其采用3种建模方法推算得到封城前的基本再生数R0大于5。表明新型冠状病毒是一种传染性极强的传染病，需要采取大量的控制措施阻止其蔓延。在3月20日后，实际报告累计发病数已基本不再增加，而模型中的累计病例仍呈现微小的增长趋势，表明模型有可能略微高估了第3时段的基本再生数。值得一提的是，模型结果显示，在封城等严控措施实施后的10天左右，基本再生数R0仍旧大于3，并没有迅速下降的趋势，疾病仍在迅速传播。方舱医院投入使用后，大量隔离收治感染者，R0开始迅速小于1，这与文献[3]严控措施实施1周后R0便可能降至1以下的推测结果有明显差异。我们的研究结果表明单纯的封城、交通管制等严控措施的效果可能有限，也可能与封城措施采取初期医疗资源受到挤兑从而增加了医院内传染有关。在实施严控措施的同时，还必须加大对于感染者的检测、隔离力度，减少看病人员在医院的室内等待时间，才能有效控制疫情的爆发和蔓延。

对无症状感染者与有症状感染者的基本再生数比较发现，无症状感染者的传播能力远小于有症状感染者，传染率约为后者的57%。多篇文献[16,29-30]对于新型冠状病毒肺炎的无症状感染者进行了研究，其中北京262例新冠病毒肺炎确诊患者的调查中发现无症状患者比例为5%；宁波157例本地报告确诊病例中无症状感染者占比约17%；韩国的早期无症状患者比例为8.3%。但这些研究的数据样本较少、检测量不足，可能无法真实反映无症状感者的比例。本文以检测量、样本数据较大的“钻石公主号”邮轮研究结果[27]假定为无症状感染者比例。但我们关于无症状感染者的定义与“钻石公主号”稍有不同：“钻石公主号”中的无症状感染者既包括真实无症状感染者，也包括数据收集时尚未出现症状但后来出现症状的病例。其数据收集时，尚未出现症状的原因可能是此时感染者正处于潜伏期，即隐性无症状感染者[31]，或者感染者检测时已渡过平均潜伏期，被检测后数日首次出现症状。本文无症状感染者定义中并没有考虑检测时处于潜伏期的患者，而只考虑真实无症状感染者与经历平均潜伏期后数日内才出现症状的感染者。由于我们的目标是估计真实无症状感染者的比例，因此假定20.6%作为包含两种情况的无症状感染者比例，同时这些无症状感染者将以一定概率转变为有症状感染者，并最终推算出真实无症状感染者的比例为7.4%，高于疫情早期全国1.2%的无症状感染者比例[32]。本文的结果表明，武汉的真实无症状感染者比例很小，同时由于无症状感染者的传播能力相对较低，因此真实无症状感染者对于武汉新型冠状病毒肺炎疫情发展的作用较低，与WHO对武汉考察报告[10]中“无症状感染者不是传播的主要因素”观点一致。尽管无症状感染者在疫情中的作用不明显，但是模型结果显示，无症状感染者中约有64%将转变为有症状感染者，而有症状感染者正是疫情传播的主要动力，因此需要加大力度继续对无症状感染者进行筛查。

本文根据模型推测得到武汉市的新型冠状病毒基本再生数在施行控制措施下的变化、无症状感染者的比例及其传播能力与实际报告率。建议在疫情发展的初期，需要采取严格的管控措施，并且加快检测速度、加大收治力度，做好“应收尽收”。在疫情的末期，则应注重对于无症状感染者的筛查，对相关干预、控制措施应采取逐步放缓的方式，突然取消控制措施有可能导致疫情再次复发[33]。