错配修复蛋白表达与散发性结直肠癌患者临床病理特点及预后的关联分析

魏来

散发性结直肠癌是常见的全球性恶性肿瘤疾病,我国发病率与病死率均有逐年升高趋势。虽然本病发生机理尚无统一定论,但对于其形成途径普遍认为与微卫星不稳定(MSI)有关［1］。MSI 指的是肿瘤组织DNA 复制期间某一微卫星因重复插入或缺失导致微卫星长度变化,出现新微卫星等位基因。研究发现MSI发生的主要原因之一为MMRP,且≥15%散发性结直肠癌因MMRP 缺失所致［2］。为了进一步分析散发性结直肠癌患者中MMRP 表达与其临床病例特点及预后的关联,本院就2017 年2 月～2019 年2 月收治的97 例散发性结直肠癌患者进行研究,报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择本院2017 年2 月～2019 年2 月收治的97 例散发性结直肠癌患者进行研究,入组对象临床资料完整,确诊满足散发性结直肠癌诊断标准［2］,随访≥1 年,且均有病理分析资料,接受MMRP 表达水平检查,依从性良好,签署知情同意书,并排除随访资料缺失、其他恶性肿瘤、精神疾病、术前曾放化疗等患者。本研究经本院医学伦理委员会批准。97 例患者中男53 例、女44 例；年龄55～84 岁,平均年龄(72.1±5.7)岁；肿瘤直径≥5 cm 者41 例、＜5 cm 者56 例；病理分型上腺癌70 例、黏液腺癌22 例、其他5 例；分化程度中低分化62 例、高分化35 例；TNM 分期Ⅱ期46 例、Ⅲ期51 例。

1.2 方法 回顾性分析患者的临床资料,总结临床病理特点。根据MMRP 表达情况分为两组,其中MMRP表达判定方法为［3］：根据病理检查结果对送检样本计分：①染色强度：0 分：无着色,1 分：淡黄色,2 分：棕黄色,3 分：棕褐色；②阳性细胞比例：0 分：无,1 分：≤10%,2 分：≤50%,3 分：≤75%,4 分：＞75%。2 项评分乘积＜3 分判断为MMRP 表达缺失,同时有MLH1、MSH6、MSH2、PMS2 中任何一种蛋白缺失,也可确诊该患者为MMRP 表达缺失,反之无任何蛋白缺失则为MMRP 表达正常。

1.3 观察指标 分析散发性结直肠癌患者MMRP 表达结果,比较两组患者临床指标与病理特点指标,比较两组患者随访1 年时无病生存率、总生存率。

1.4 统计学方法 采用SPSS23.0 统计学软件处理数据。计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 散发性结直肠癌患者MMRP 表达结果分析 根据病理结果,发现MMRP 表达缺失17 例,归为缺失组,MMRP 表达正常80 例,归为为正常组；MMRP 表达缺失率为17.53%。

2.2 两组患者临床指标与病理特点指标比较 两组性别、病理类型比较差异无统计学意义(P＞0.05),两组肿瘤直径、TNM 分期、分化程度、淋巴结转移比较,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组患者临床指标与病理特点指标比较［n(%)］

2.3 两组患者随访1 年时无病生存率、总生存率比较 随访1 年时,缺失组患者1 年无病生存率64.71%(11/17)高于正常组的37.50%(30/80),差异有统计学意义(χ2=4.2527,P=0.0392＜0.05)；缺失组总生存率94.12%(16/17)高于正常组的70.00%(56/80),差异有统计学意义(χ2=4.2629,P=0.0389＜0.05)。

3 讨论

结直肠癌作为恶性肿瘤,对人类健康造成了巨大的威胁,随着医疗技术发展与成熟,结直肠癌检出率逐年升高,病死率也有一定升高,严重影响患者的生活、工作及学习,需引起重视［3］。尽管目前医疗手段不断进步,通过合理的手术、放化疗、靶向治疗等措施处理,可提高结直肠癌患者的预后与生存质量［4］,但依旧有一部分患者对药物不敏感、手术预后差、复发率高,或确诊时已为中晚期,治疗难度极大,死亡率高。为此,有必要对结直肠癌的发病机制进一步探究,才能更好地做好结直肠癌的预防、筛查及诊治。随着临床研究不断深入,发现结直肠癌的发生与发展涉及多因素、多阶段,而目前MSI 途径受到了广泛关注,认为可能参与了结直肠癌的发生、发展［5］。

微卫星在原核、真核生物基因组中广泛存在,有高度多态性的短串联重复核苷酸序列,含有核苷酸2～6 个［6］。MMR 启动子甲基化或者突变,都可能导致DNA 错配修复功能下降,最终诱发MSI。而MMR 系统是人体细胞中的安全保障体系之一［7］,能修复DNA碱基错配现象,促进遗传物质的稳定与完整得到保持。MMR 系统中含有多种蛋白,比如MSH2、MSH6、MSH3、MLH1、PMS2 等［8］,其中MSH2、MLH1 和期同源性MMRP 形成复合体发挥相应的作用。国外关于MMRP 表达与结直肠癌或散发性结直肠癌相关性的报道较多［9］,但国内研究多为小样本,且系统性缺乏,还有待进一步探索。

本次就收治的97 例散发性结直肠癌患者进行研究,根据MMRP 表达情况分为缺失组与正常组,发现两组性别、病理类型比较差异无统计学意义(P＞0.05),两组肿瘤直径、TNM 分期、分化程度、淋巴结转移比较,差异有统计学意义(P＜0.05),说明MMRP 表达缺失患者肿瘤直径多为≥5 cm、TNM 分期多为Ⅱ期、分化程度多为高分化、淋巴结转移多有转移现象；随访1 年时,缺失组患者1 年无病生存率64.71%高于正常组的37.50%,差异有统计学意义(P＜0.05)；缺失组总生存率94.12%高于正常组的70.00%,差异有统计学意义(P＜0.05)。说明MMRP 表达缺失患者生存率更低,可能和MMRP 表达缺失影响患者肿瘤组织胸苷合成酶与二氢嘧啶脱氢酶的合成。目前,分子生物学发展迅速,因MMRP 表达缺失所致的MSI 及其与散发性结直肠癌间的关系也受到了临床工作者的关注。MMRP 目前已知的蛋白有9 种,其中MLH1、MSH6、MSH2、PMS2 四种蛋白表达的缺失比较常见,都可能导致MMR 系统功能障碍,最终诱发MSI 途径［10］。MMR 系统的作用是纠正DNA 复制期间的碱基配对错误,但是MMR 系统有任何突变就会使得基因组稳定性降低,导致癌基因或突变性抑癌基因积累加速,最终发生肿瘤疾病。

综上所述,散发性结直肠癌患者中MMRP 表达和患者的临床病理特点有关,而且MMRP 表达缺失与正常者在预后上有一定的差异,因此做好散发性结直肠癌患者MMRP 表达检测对于医师判断病情,评估预后质量具有重要指导意义。