儿童神经源性膀胱并尿路感染43例临床分析

周广伦，尹鉴淳，刘晓东，姜俊海，李守林

深圳市儿童医院泌尿外科，广东 深圳 518034

儿童神经源性膀胱(neuropathic bladder，NB)是因为与排尿有关的神经病变或损害而引起的膀胱功能障碍，表现为排尿和(或)储尿功能障碍[1]。NB 典型病理生理改变是膀胱高压、低顺应性改变、进行性纤维化和继发性上尿路损害，需要长期清洁间歇导尿的NB 患儿容易发生导尿管相关尿路感染，若合并反复感染最终可导致肾瘢痕和肾衰竭[2]。随着临床抗菌药物的不规范使用，尿路感染(urinary tract infection，UTI)相关病原菌耐药性有增多趋势[3]。NB 合并UTI属于复杂性尿路感染，其治疗困难，对临床医师挑战很大。本文拟探讨其临床特点，为NB 合并UTI 的早期诊断和合理治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2010 年1 月至2020年5月深圳市儿童医院泌尿外科收治且符合以下纳入标准的43例NB合并UTI患儿的临床资料，记录其人口学数据、临床表现、尿培养结果、病原菌种类及敏感性监测、抗生素使用等。其中男性20 例，女性23 例；年龄1～156个月，平均60.2个月。43例患儿共住院114次，32例(74.4%)因反复感染多次住院，最多高达8次。

1.2 纳入标准 所有患儿均经既往神经损害史、临床表现、影像学和动力学等明确诊断NB，存在UTI临床症状，且符合UTI：尿常规清洁中段尿白细胞≥5个/高倍视野。清洁中段尿培养菌落数＞108/L，导尿标本菌落数≥107/L。

1.3 药敏试验 使用VITEK 2-Compact 自动药敏分析系统为主要的药敏试验方法，对自动化仪器法不覆盖的抗菌药物使用纸片扩散法进行补充，按照美国临床实验室标准进行药敏试验及结果判读。使用VITEK 2-Compact动药敏分析系统检测产超广谱B内酰胺酶(ESBL)。

1.4 诊疗过程 所有患儿在应用抗菌药物前均完善尿培养，不方便留取清洁中段尿者，由医师常规消毒后导尿留取尿液标本，然后给予抗菌药物，结合药敏结果适时调整抗菌药物。

2 结果

2.1 既往神经系统异常 36 例(83.7%)NB 合并神经损害或病变，其中脊髓栓系27 例最常见，脊髓脊膜膨出6例，骶尾部畸胎瘤2例，脑瘫1例。

2.2 主要临床表现 发热(58 例次，占50.9%)最常见，尿痛尿频23例，尿液浑浊、腹痛各14例，腹胀呕吐纳差10例，血尿9例，排尿哭闹7例。

2.3 尿常规 所有患儿尿常规标本提示尿白细胞≥5个/高倍视野。

2.4 尿培养结果 114例次住院共培养出108例菌株(菌落数≥108/L)，其中21例次(占18.4%)患儿至少培养出2 株不同菌株。108 例菌种中，77 株为革兰氏阴性菌(占71.3%)，22株革兰氏阳性菌(占20.4%)，9株真菌(占8.3%)。产超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌22株(22/30，占70.3%)，产超广谱β-内酰胺酶肺炎克雷伯菌10株(10/14，占71.4%)。病原菌分布见表1。

表1 43例儿童NB并UTI病原菌分布

2.5 药敏结果 培养菌株对临床常用抗生素进行敏感与耐药试验，发现主要革兰阴性菌对氨苄西林、头孢唑林和头孢呋辛等耐药率高，对哌拉西林/他唑巴坦、美罗培南和亚胺培南等敏感性高；主要革兰阳性菌中屎肠球菌耐药率较高，见表2和表3。

表2 54例主要革兰氏阴性菌对抗菌药物的药敏结果(%)

表3 16例主要革兰氏阳性菌对抗菌药物的药敏结果(%)

2.6 临床抗生素使用情况 哌拉西林/他唑巴坦对NB合并UTI的抗感染治疗效果好，见表4。

表4 主要抗生素对NB并UTI的治疗结果

3 讨论

脊髓脊膜膨出等脊髓发育不良是引起小儿NB的常见病因，针对原发病的干预对NB的治疗意义重大[4]，但目前治疗效果尚不理想，仍有10%～66%的患儿出现病情恶化[5]。本组83.7%的病例既往有明确的排尿神经损伤或病变，这与患儿的膀胱尿道功能障碍密切相关。由于NB 患儿膀胱储尿期和排尿期压力高，可引起排尿困难和尿失禁等异常，患儿需要长期依赖清洁间歇导尿和抗胆碱等治疗，其生存质量与并发症值得临床医师重视。UTI是儿童NB的常见并发症，反复、长期的UTI可引起或加重上尿路损害；同时，NB常常合并其他尿路畸形，尤其是膀胱输尿管反流，使UTI治疗困难、时间长，需要早期诊断NB并UTI及针对性使用抗生素，避免病原菌耐药性增加和保护肾功能。

本组感染患儿的临床表现多种多样，其中以发热最常见(50.9%)，大年龄儿童表现为尿频、尿痛和腹痛等膀胱刺激征，部分以消化道不适为主要症状，首发表现少数为异常哭闹。本组发热患儿主要见于小年龄儿童，提示对于不明原因发热的新生儿及婴幼儿，需要警惕UTI及泌尿系统病变可能。典型的UTI可见排尿刺激症状，或伴有腰腹部疼痛，这与本组大年龄儿童表现相类似。本研究对象排除尿常规阳性且没有临床症状的患儿，主要原因是：有报道[6]指出约50%的间歇导尿患儿可以出现菌尿，但很少出现症状，不需要治疗；持续抗生素预防和治疗对新的肾瘢痕形成没有保护作用，反而增加了细菌耐药性的风险[7]。但是，对明确UTI 感染的NB 患儿，UTI 的快速诊断和合理应用抗生素是有效控制感染和预防上尿路损害的关键[8]。本组患儿出现反复感染比例高，32例因反复感染多次住院，其中1例高达8次，考虑原因如下：①NB 合并UTI 属于复杂性UTI，NB 患儿长期存在逼尿肌-括约肌协同失调和膀胱高压，细菌不易被清除；②膀胱高压常常继发膀胱输尿管反流，反流将病原菌带到肾脏组织，导致肾盂肾炎；③上尿路压力改变破坏局部防御屏障，使病原体易黏附于尿路上皮细胞；④NB患儿的排尿和(或)储尿功能障碍持续存在，依赖清洁间歇导尿易将致病菌带入尿道增加UTI风险。

本研究中共分离出108 株病原菌，革兰阴性菌、革兰阳性菌和真菌分别占71.3%、20.4%和8.3%，分布情况与国内王蜀强等[9]学者研究复杂性UTI的报道基本一致。本组在分离的阴性菌中大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌分别占27.8%、12.9%和9.3%，而王蜀强等[9]和KRAKER等[10]报道复杂性UTI者中大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌分别占49.2%、8.6%、3.3%和47.2%、6.7%、5.0%。可见，本组主要革兰阴性菌分布与国内外报道有较大差别，原因可能是：本组对象均为NB患儿，长期存在排尿或储尿功能障碍和常合并输尿管反流，与其他尿路畸形有解剖或功能性差异；NB合并UTI反复住院率高，使用抗生素长，病原菌分布发生变化；不同地域病原菌的分布亦有差异；长期依赖清洁间歇导尿患儿，易将外阴或手部菌群带入膀胱。

QIAO 等[11]报道指出复杂性UTI 者病原菌分布的特点是肠球菌感染比例升高，大肠埃希菌比例降低。本组阳性菌以肠球菌属为主，达20.4%，与王蜀强等[9]和国外KRAKER 等[10]报道复杂性UTI 者中阳性菌占比(19.1%，20.6%)结果相似。本院引起UTI 的肠球菌属阳性菌，其中屎肠球菌较粪肠球菌耐药率更高，对青霉素、红霉素、阿莫西林克拉维酸钾、氨苄西林、环丙沙星及克林霉素的耐药率＞70%，可能与临床抗生素使用不合理有关。当前屎肠球菌对利奈唑胺敏感率高，暂未发现万古霉素耐药菌株，低于国内2014 年CHINET 监测网[12]报道的屎肠球菌对万古霉素耐药4.2%和MENDES等[13]报道的73.7%。张欣等[14]研究报道屎肠球菌耐药性较粪肠球菌更为严重，对万古霉素耐药呈逐年上升趋势，指出肠球菌是医院感染的重要病原之一，这与长期使用尿管和慢性疾病混合感染有关。本组粪肠球菌对常用口服抗生素敏感性高，临床可以选用阿莫西林克拉维酸钾或呋喃妥因口服治疗。

有研究指出复杂性UTI 出现抗生素耐药比例高，长期、不合理抗生素治疗也是导致耐药菌增多的主要原因[15]。本组肺炎克雷伯菌与大肠埃希菌的ESBLs检出率分别为71.4%和70.3%，高于我院同期2019 年全院UTI尿培养分离肺炎克雷伯菌与大肠埃希菌的ESBLs检出率(44.8%和52.6%)，而国内王蜀强等[9]报道的ESBLs 检出率分别为44%和59%，这可能与不同研究对象和使用抗生素种类等有关。本研究显示大肠埃希菌和铜绿假单胞菌对哌拉西林/他唑巴坦钠及碳青霉烯类抗菌药物敏感率均为100%，发现1株对哌拉西林/他唑巴坦、亚胺培南及美罗培南多重耐药的肺炎克雷伯菌，国内外不少学者[9，16]报道发现对碳青霉烯类耐药的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌菌株，说明治疗压力非常大，应引起临床足够重视。3 种主要革兰阴性菌对头孢呋辛钠及头孢曲松的耐药率分别≥85%和≥50%，对酶抑制剂哌拉西林/他唑巴坦敏感性高，原因可能是这些阴性菌能产生超广谱β-内酰胺酶，使头孢类抗菌药物活性降低有关。碳青霉烯类属于广谱的高级别抗菌药物，对各种阴性病原菌敏感性高，它主要是通过阻断β-内酰胺酶结合β-内酰胺环发挥作用，临床使用这些抗生素有必要严格按照分级制度与药敏结果选择，建议其用于产ESBLs 菌所致的NB 并严重UTI者，避免产生多重耐药感染。NB患儿常伴有不同程度的肾功能不全，虽然本组主要革兰阴性菌对阿米卡星的耐药率敏感性高(＞96%)，鉴于其有一定的耳肾毒性，不建议用于NB并UTI儿童。

头孢呋辛是我院早些年常用于治疗UTI的二代抗生素，随着抗菌药物的长期使用，相应尿路病原菌的耐药性及构成比不断发生变化。本组有10 例患儿经头孢呋辛抗感染治愈，另16例经头孢呋辛抗感染治疗无效后根据药敏改用哌拉西林/他唑巴坦治愈。入院后选用哌拉西林/他唑巴坦和头孢他啶抗感染分别治愈43 例和16 例，碳青霉烯类及万古霉素针对性治愈数例。本院早期使用多选用头孢呋辛治疗NB 儿童UTI，部分难治性患儿需要升级为酶抑制剂哌拉西林/他唑巴坦，经过近年临床回顾分析，结合抗菌药物作用特点、病原菌变化及药敏试验，发现哌拉西林/他唑巴坦对NB并UTI儿童抗感染疗效好。有研究[17]指出UTI者选择加酶抑制剂的抗生素物，能降低产ESBLs菌株的流行。此外，酶抑制剂哌拉西林/他唑巴坦在儿童泌尿系统能维持较高的浓度，而且副作用少。

综上所述，NB 儿童需要积极治疗原发病和降低膀胱内压力，关注有无合并UTI。婴幼儿NB并UTI以发热为主要症状，大年龄儿童常表现为膀胱刺激征。NB并UTI的病原菌分布各异，以大肠埃希菌、肺炎克雷伯和铜绿假单胞菌的革兰阴性菌为主，对青霉素类、头孢唑林和头孢呋辛钠等第一、二代头孢类抗菌药物耐药严重，可经验性选用酶抑制剂哌拉西林/他唑巴坦抗感染。NB并UTI肠球菌属感染比例升高，其中屎肠球菌耐药率高，需要重视病原学依据，合理使用抗菌药物。

[志谢：感谢深圳市三名工程(SZSM201612013)文建国教授及其团队支持]