哌拉西林-他唑巴坦致中性粒细胞减少症22例

吕 鹏，徐晓勇，马芬芬，张 玉，黄怡菲

哌拉西林-他唑巴坦作为半合成、含有β内酰胺酶抑制剂的广谱青霉素，对多种革兰阳性和阴性的需氧菌及厌氧菌具有抗菌活性，与其他青霉素相比，哌拉西林-他唑巴坦对铜绿假单胞菌具有较强抗菌活性[1]。其安全性良好，临床应用中最常见的不良反应（ADR）是过敏反应、皮疹、胃肠道不适，包括腹泻、便秘、恶心、呕吐和腹痛等症状，其他不良反应包括神经毒性、肝毒性、电解质和酸碱紊乱等[2]。另外，哌拉西林-他唑巴坦引起的血液系统不良反应较为罕见，包括凝血功能障碍、血小板减少症和溶血性贫血、中性粒细胞减少症等，易被忽视或误诊，有时可能危及生命[3]。近年来，随着临床的广泛使用，国内外关于哌拉西林-他唑巴坦相关中性粒细胞减少症的个案报道越来越多，但系统性的研究评价较少。因此，本文对国内外报道的哌拉西林-他唑巴坦导致中性粒细胞减少症的个案进行回顾性调研，探索其临床特征、治疗转归，分析其可能机制，为临床个体化应用提供参考。

1 材料与方法

1.1 检索方法和资料来源

以“piperacillin/tazobactam and neutropenia”“piperacillin/tazobactam and bone marrow depression”为关键词检索PubMed数据库，以“哌拉西林-他唑巴坦”“粒缺”“中性粒细胞减少”为关键词检索中国知网、万方、维普数据库，检索时间均自建库至2021年5月。

1.2 统计方法

回顾性分析所纳入的个案报道，收集患者性别、年龄、基础疾病、感染类型、合并用药、哌拉西林-他唑巴坦用法用量及持续时间、中性粒细胞减少症发生时间及转归结果等信息，对其进行统计分析。根据Naranjo’s 评估量表的要求，按既定的10个问题，对所纳入病例进行ADR评价[4]。见表1。总评分≥9分判定为“肯定”，评分5～8分为“很可能”，评分1～4分为“可能”，评分≤0 为“可疑”。

表1 Naranjo’s药物不良反应评估表Table 1 Naranjo adverse drug reactions probability scale

2 结果

2.1 一般资料

共检索到文献216篇 （中文11篇，英文205篇），排除重复及不相关的文献，最终得到符合要求的文献21篇（中文6篇，英文15篇），病例共22例。纳入的22例患者中，男12例，女10例；年龄分布广泛，平均年龄47.0岁，最大年龄91岁，最小年龄13月龄。≥50岁患者12例，占54.5%。感染类型为：肺部感染11例，骨髓炎3例，糖尿病足及坏疽2例，盆腔脓肿、急性胰腺炎、颅内感染、蜂窝织炎、无症状菌尿、肝脓肿各1例；22例患者中，8例明确感染病原菌，主要为铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、肠球菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌等，见表2。

2.2 哌拉西林-他唑巴坦给药方案

22例患者中，除3例未提及哌拉西林-他唑巴坦给药方案外，15例患者采用肾功能正常的成人常规推荐方案（4.5 g每8小时1次），其余4例分别为5.0 g每天2次、1.125 g每8小时1次、3.375 g 每6小时1次、2.25 g每6小时1次；哌拉西林-他唑巴坦用药持续时间为3～28 d，平均时间为16.8 d；累积剂量为20.25～378 g，平均累积剂量为211.80 g；6例患者选择联合其他抗菌药物进行抗感染治疗，主要为阿米卡星、阿奇霉素、甲硝唑、万古霉素等抗菌药物，见表2。

表2 患者一般资料及哌拉西林-他唑巴坦使用情况Table 2 Patient characteristics and details of piperacillin-tazobactam treatment

2.3 Naranjo’s药物ADR评估结果

按照Naranjo’s评估量表的要求对所纳入的22例个案进行ADR评价，按照既定的10个问题，根据判定标准进行评分。最终所纳入的22例个案中，5例判定为“肯定”，15例判定为“很可能”，2例判定为“可能”，见表3。

表3 个案Naranjo’s评估结果Table 3 Causality of adverse drug reactions probability based on Naranjo scale scores

2.4 ADR发生情况及转归

22例患者在使用哌拉西林-他唑巴坦前的中性粒细胞绝对值（ANC）及百分比均处于正常范围，使用哌拉西林-他唑巴坦后，除3例未提及ANC外，10例患者ANC＜0.5×109/L，出现重度中性粒细胞减少，6例ANC为（0.5～1.0）×109/L，2例ANC为（1.0～1.5）×109/L，1例ANC为1.9×109/L。所有患者在使用哌拉西林-他唑巴坦后发生中性粒细胞减少症的时间为3～28 d，其中，13例患者 在≥15 d后发生ADR。最终，22例患者在停用哌拉西林-他唑巴坦或同时给予皮下注射粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、口服地榆升白片、利血生及更换抗感染治疗方案等处理7 d左右，ANC及其他血常规指标逐渐恢复至正常范围。见表4。

表4 （续）Table 4（continued）

表4 中性粒细胞减少症发生及转归Table 4 Occurrence and outcome of neutropenia

3 讨论

中性粒细胞减少症定义为成人外周血ANC低于2.0×109/L，儿童≥10岁低于1.8×109/L或＜10岁低于1.5×109/L，根据NCI-CTCAE 5.0标准将中性粒细胞减少分为4级，1级：1.5×109/L≤ANC＜2.0×109/L，2级：1.0×109/L≤ANC＜1.5×109/L，3级：0.5×109/L≤ANC＜1.0×109/L，4级：ANC＜0.5×109/L[26-27]。现有研究表明，骨髓抑制是β内酰胺类抗生素少见但严重的不良反应，包括中性粒细胞减少、血小板减少和罕见的溶血性贫血[4]。 目前，一项系统评价进一步证实了哌拉西林可导致骨髓抑制，其中性粒细胞减少症的发生率为0.04%～34%[28]，但哌拉西林-他唑巴坦相关的中性粒细胞减少症的发生率尚不明确[29]。

通过文献分析发现，患者使用哌拉西林-他唑巴坦后出现中性粒细胞减少症时，常伴有发热、皮疹、血红蛋白、血小板减少。Wang等[30]系统性评价哌拉西林-他唑巴坦对血液系统的影响，结果显示，哌拉西林-他唑巴坦相关的血液系统不良反应主要表现为溶血性贫血（40.3%）、血小板减少（37.1%）和中性粒细胞减少（19.4%），且中性粒细胞减少的程度和持续时间与患者感染的严重程度相关。

现有资料显示，哌拉西林-他唑巴坦的用药维持时间和累积剂量与中性粒细胞减少症的发生存在一定关联性。一般来说，患者在使用β内酰胺类抗生素，特别是哌拉西林及哌拉西林-他唑巴坦治疗10 d内很少发生中性粒细胞减少[13，31]。Peralta等[32]研究发现，在使用哌拉西林-他唑巴坦治疗骨关节感染时，哌拉西林-他唑巴坦使用时 间≥10 d时，中性粒细胞减少症发生率为34%，且哌拉西林-他唑巴坦诱导中性粒细胞减少与其累积剂量（204～612 g）和治疗时间（18～51 d）有关。另外，Benli等[33]探讨哌拉西林-他唑巴坦血液系统不良反应的发生率和危险因素时发现，重复或长期使用哌拉西林-他唑巴坦可能是导致溶血性贫血、血小板减少或中性粒细胞减少的危险因素，且中性粒细胞减少的发生率随哌拉西林-他唑巴坦累积剂量的增加而增加。本文纳入的22例患者中，13例患者在使用哌拉西林-他唑巴坦≥15 d后发生中性粒细胞减少症，平均累积剂量为211.80 g，且ANC多在停药7 d内恢复正常水平。

目前，哌拉西林-他唑巴坦引起中性粒细胞减少症的机制尚不明确，可能为：①免疫介导，1份已发表的病例报告检测到免疫介导的中性粒细胞减少症存在抗青霉素的IgG抗体[11]；②哌拉西林-他唑巴坦对骨髓直接毒性作用[22]。本文所引用的4个案例中，患者出现中性粒细胞减少后进行骨髓涂片均显示粒细胞成熟阻滞，这种骨髓抑制通常为可逆的，停药后可恢复[11，13，15，18]。

现有资料多为个案报道和小型回顾性分析，存在一定局限性：①回顾性病例对照研究可能受到选择偏倚的影响；②患者可能同时需使用多种药物治疗，其他药物对中性粒细胞的影响不能完全排除。因此，仍需大样本、多中心的随机对照研究进一步证实。通过文献分析我们发现，患者使用哌拉西林-他唑巴坦出现中性粒细胞减少时，常伴有发烧、恶心、呕吐、斑疹、出汗、抽筋、肌痛等临床症状，且发热及皮疹可能先于中性粒细胞减少出现，因此，可为医务人员提供警示信号。其血液系统不良反应容易被临床忽视或误诊，对于长期接受哌拉西林-他唑巴坦治疗或特定疾病患者应更加注意，及时发现和纠正哌拉西林-他唑巴坦相关的中性粒细胞减少症。