周郁鸿教授从脾肾论治免疫性血小板减少症的经验总结

杨阳傅丽娟陈滨海周郁鸿

1.浙江中医药大学附属第二医院 杭州 310005 2.浙江省中医院

周郁鸿教授是全国著名的中西医结合血液病专家、教授、博士生导师，全国第五批名老中医专家学术经验继承工作指导教师，国家中医研究临床基地血液病学术带头人。周郁鸿教授从事中西医结合血液病临床、科研和教学工作40余年，擅长使用中西医结合疗法解决血液系统疑难问题，尤其是在中医药治疗慢性血小板减少症、再生障碍性贫血、淋巴瘤及多发性骨髓瘤等方面形成了独特的个体化中西医结合诊疗体系，成效斐然。

1 免疫性血小板减少症现代医学概述

免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia，ITP）是一种复杂的多种机制共同参与的获得性自身免疫性疾病。该病的发生是由于患者对自身血小板抗原的免疫失耐受，产生体液免疫和细胞免疫介导的血小板过度破坏和血小板生成受抑，出现血小板减少、伴或不伴皮肤黏膜出血的临床表现。ITP的发病率约为5～10/10万人口，男女发病率相近，育龄期女性发病率高于同年龄段男性，60岁以上人群的发病率为60岁以下人群的2倍[1]。其最主要的临床表现为出血倾向，病情严重时会出现重要脏器出血，如颅内、消化道、呼吸道大出血，一旦出现上述部位出血多为致命性。且ITP不仅是一种出血性疾病，也是一种血栓前疾病，易引起血栓相关事件，导致严重后果。西医一线治疗药物为糖皮质激素，约70%～90%的患者有不同程度的缓解，15%～50%的患者血小板可恢复正常，但通过糖皮质激素单药治疗获得长期缓解的患者只有约10%～30%[2]，一旦一线治疗无效则需使用丙种球蛋白、免疫抑制剂、生物治疗、脾切除才有可能使血小板维持在安全范围，甚至多种疗法均治疗无效。上述药物及治疗方案或副作用较大，或价格昂贵、维持时间短，在临床使用上均受到了不同程度的限制，故寻找一种安全、低毒、有效的治疗手段显得尤为重要。

2 中医对ITP认识的沿革

ITP在中医学属于“血证”“虚劳”“紫斑”等范畴。《素问》中记载的四乌贼骨一藘茹丸为治疗血证最早的方剂，其主要治疗肝肾精血亏虚所致的血枯，功用为补肾益精、止血化瘀；《金匮要略》丰富了不同病机的出血治疗，其黄土汤为治血名方，从温阳健脾、养血止血入手，一直沿用至今；唐代《千金方》最早提出血证“止血、祛瘀、和血、补虚”的治疗法则；《景岳全书》归纳为火、气两个方面，指出“盖动者由于火，火盛则逼血妄行，损者多由于气，气伤则血无以存”[3]。后世唐容川[4]的《血证论》在前贤基础上进一步完善了血证“止血、化瘀、宁血、补虚”的治血四法，并提出“忌汗”“忌吐”“宜下”“宜和”的治则。可见，众多医家对于ITP多从热、虚等方面进行论述。《中医内科学》教材将血证（紫斑）分为3种证型：血热妄行、阴虚火旺、气不摄血[5]。当代中医血液病专家普遍认同此观点，也多从上述3种证型入手治疗，但仍有部分患者疗效不佳，疾病迁延不愈。

3 周郁鸿教授从脾肾论治ITP的理论渊源

周郁鸿教授发现上述类型患者，尤其是长期、大剂量使用糖皮质激素且疗效不佳的患者易出现脾肾两虚的临床表现，此类患者采用健脾补肾治法常能收到一定的疗效。

周郁鸿教授在长期的临床实践中发现，女性、老年、慢性ITP患者常常出现“脾胃亏虚、肾精不足”之证，提出血液的化生同脾、肾二脏密切相关，血小板减少症治疗的多个阶段都可见到脾、肾功能失调。古人无血小板的论述，皆可从“血”论之。

脾为后天之本，气血生化之源，脾主运化，将摄入的饮食化为精微物质后奉心化赤以生营血；同时，脾主统血，统摄血液行于脉中而防止溢出脉外。正如薛己[6]谓：“心主血，肝藏血，亦能统摄于脾。”因此，周教授认为脾统血功能有两层含义，一者借“营气”而生血，二者赖“脾气”以摄血。再者，ITP大多病程长，病人在发病过程中往往存在神疲乏力、纳呆便溏、舌胖脉缓等脾虚证候。

肾为先天之本，肾藏精，精血同源而互生，正如李中梓[7]《病机沙篆》所云“血之源头在乎肾”，亦即《类经》所云“精足则血足”[8]。同时，《素问·阴阳应象大论》曰：“肾生骨髓。”《素问·生气通天论》曰：“骨髓坚固，气血皆从。”即骨髓可以化生血液。因此，精、髓是化生血液的重要物质基础，精髓充，则血源足，精髓枯，则血源竭。概言之，肾藏精，精化血；肾主骨生髓，髓生血。现代研究表明，肾脏能分泌血小板生成素，促进骨髓巨核细胞分裂成正常血小板[9]。肾中血小板生成素刺激骨髓造血与中医学肾藏精主骨生髓化血理论有相似之处。周郁鸿教授认为，大多数血液系统疾病后期可见骨髓受损，髓不生血，肾的功能失常与血液病息息相关，ITP也不例外。

脾肾两脏，一为后天之本，一为先天之本，先后天相互影响，互为因果，如肾气不足，不能温煦脾阳，致脾阳不振，进而损及肾阳，最终导致脾肾两虚，故周教授治疗此类型ITP时常以“健脾补肾”之法作为基本治则，以加味黄芪建中汤为底方进行治疗。

4 加味黄芪建中汤组方阐释

4.1 基于脾肾理论的加味黄芪建中汤组方阐释 黄芪建中汤出自《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治》：“虚劳里急诸不足，黄芪建中汤主之。”黄芪建中汤为小建中汤加黄芪而成，以温中补虚立法，是治疗虚劳的著名方剂，由黄芪、桂枝、白芍、大枣、生姜、饴糖、炙甘草七味药物组成，该方较小建中汤补虚作用更强。

加味黄芪建中汤为黄芪建中汤加入菟丝子、枸杞子、仙鹤草等药而成。黄芪、菟丝子、枸杞子三者共为君药。黄芪，《日华子本草》谓有“补血”之效[10]，《神农本草经》言菟丝子具有“补不足，益气力”之功[11]，甄权[12]《药性论》记载枸杞子“能补益精诸不足”，以上三药合用，脾肾双补，补髓生血。桂枝助阳，芍药益阴，二药相合，调和阴阳，燮理营卫，化生气血为臣。饴糖甘温补虚养血，生姜、大枣辛甘相合，健脾调营，为佐药。炙甘草，益气健脾，调和诸药，为使，且炙甘草味甘，与桂枝、饴糖相配“辛甘化阳”。诸药相合，益气建中，补肾滋髓，故化源足、气血生。值得注意的是，周教授认为饴糖具有较好的补虚生血的作用，最好勿缺，《本草纲目》亦谓有“补虚乏”的功效[13]，同时饴糖具有较好的矫味作用。

4.2 基于Th17/Treg免疫调节的加味黄芪建中汤现代药理学剖析 尽管抗体介导的血小板破坏被认为是ITP的经典发病机制，但并不是所有的 ITP患者体内均能检测到血小板自身抗体，提示ITP患者除了血小板抗体介导的血小板破坏之外还存在其他发病机制。近年来，越来越多的证据表明Th17、调节型T细胞（the regulatory T cells，Treg）在 ITP 的发生发展中发挥着重要作用[14]。Th17细胞主要通过分泌特异性白细胞介素（interleukin,IL-17）、IL-6、IL-21 等炎症因子，刺激多种细胞参与机体免疫防御，Treg的概念是Sakaguchi等[15]于1995年首次提出的，Treg细胞可以通过分泌免疫抑制因子如转化生长因子（transforming grouth factoe,TGF）-β、IL-10、IL-35，和利用细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）中断 CD80/CD86-CD28信号通路来抑制自身反应性 T、B细胞的增殖而发挥免疫抑制作用[16]。Treg参与了ITP的发病过程[17-18]，Th17型细胞因子升高，Treg型细胞因子降低，Treg细胞的减少打破机体的免疫平衡，导致机体免疫抑制功能减弱，T细胞异常激活，Th17/Treg失衡，向Th17一方极化。故调节Th17/Treg的平衡可作为治疗ITP新的切入点。

现代医学研究表明加味黄芪建中汤中的重要组成黄芪、白芍、甘草、菟丝子等，均为良好的免疫调节剂。黄芪中的有效成分黄芪甲苷可通过下调Th17细胞的分泌，上调Treg细胞的表达水平，使 Th17/Treg细胞保持平衡[19]；白芍能够通过抑制巨噬细胞和细胞因子的产生和分泌,促进Treg细胞的产生，改善Th17/Treg水平，恢复机体的免疫功能稳态[20]，另又研究表明白芍总苷对系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）的治疗作用机制之一是上调Treg细胞数量,从而抑制各种免疫反应[21]；同样，甘草及其成分促进Treg生成及功能也得到了明确的证实[22]；菟丝子可优势诱导辐射损伤小鼠Treg/Th17向Treg偏移，有利于辐射损伤后免疫内环境稳态的重建[23]。由上述研究结果推断，加味黄芪建中汤可能通过调节Th17/Treg细胞从而有效治疗脾肾阳虚型慢性ITP。

周教授临床应用加味黄芪建中汤常用剂量为黄芪 30～60g、菟丝子 15～30g、枸杞子 12～15g、仙鹤草15～30g、桂枝 6～12g、白芍 12～24g、大枣 15～30g、生姜3～9g、饴糖 30～60g、炙甘草 6～12g。由于中医证候的复杂性和患者个体的差异性，周教授在临证中往往做出相应加减。如盗汗者，加五味子9g、熟地黄30g；自汗者，加炒白术15g、防风9g；便溏者，加炒党参 15～30g、炒苍术 12g；头晕者，加川芎 9g、当归 15g；出血者，加阿胶 12g（烊化）、紫草 15～30g、花生衣 30g；脾虚较甚者合用归脾汤；肾虚较甚者合用左归丸或右归丸等。

5 验案举例

患者刘某某，女性，52岁。2018年9月25日初诊。患者半月前无明显诱因下出现双下肢瘀斑，伴有刷牙时少许出血，就诊于我院血液科。查血常规：白细胞 5.4×109/L，血红蛋白 148g·L-1，血小板 7×109/L；骨髓常规：巨核细胞数量中等，产板功能差（全片共见巨核45个，分类20个，其中幼巨1个，颗粒巨18个，产板巨1个，产板功能差，涂片散在血小板少见）。排除继发性因素及其他导致血小板减少的原因，诊断为“原发性免疫性血小板减少症”。患者既往曾有ITP病史，为2年前，经糖皮质激素治疗半年后疾病痊愈，血小板在正常范围。此次再次建议使用糖皮质激素，患者因惧怕相关副作用拒绝使用，选用丙种球蛋白25g治疗5天后血小板升至63×109/L。丙种球蛋白停用仅1周，血小板降至27×109/L，予以地塞米松针20mg冲击治疗4天，治疗后血小板升至113×109/L。但激素仅停用3天，血小板降至6×109/L。后患者使用小剂量地塞米松联合特比澳升血小板，使用特比澳仅3支，患者出现全身皮肤瘙痒、皮疹，考虑特比澳过敏，故停用特比澳。患者拒用糖皮质激素、艾曲泊帕及脾切除手术，求诊于周郁鸿教授处。

2018年9月25日初诊。患者神疲乏力，懒言少语，全身散在瘀斑，少许齿衄，平素易自汗，手足不温，食少纳呆，便溏，腰膝酸软，舌淡，苔薄白，脉细弱。四诊合参，辨为血证，证属脾肾阳虚，治以温补脾肾、养血止血之法，方用加味黄芪建中汤出入。方药：蜜炙黄芪 60g，菟丝子 30g，枸杞子 30g，桂枝 12g，炒白芍12g，大枣 30g，生姜 9g，麦芽糖 30g（烊化），炙甘草6g，仙鹤草 30g，花生衣 30g，炒党参 15g，炒苍术 9g。7剂，日1剂，分两次温服。同时小剂量地塞米松片4.5mg/天口服。

2018年10月2日二诊。患者略感乏力，全身瘀斑已全部消退，无齿衄，自汗好转，手足仍不温，大便略溏，纳寐尚可，舌淡红苔薄白，脉沉细。血小板51×109·L-1。原方去花生衣，减黄芪至30g，改桂枝为肉桂6g（后下）、炒山药15g。共14剂，地塞米松片未减量。

2018年10月16日三诊。患者诸症退，纳寐、二便均正常，舌淡红苔薄白，脉细。血小板78×109·L-1。前方加减善后，地塞米松片逐渐减量，随访病情稳定，血小板一直维持在60×109·L-1以上。

按语：本案西医诊断为“原发性免疫性血小板减少症”，为二次发病，经丙种球蛋白、糖皮质激素治疗，效果均不佳，同时促血小板生成素（特比澳）过敏，拒绝切脾治疗，证属难治。患者七七之后，天癸已竭，肾精不足，同时症见一派脾虚之象。四诊合参，辨为血证，证属脾肾阳虚，故治以温补脾肾、养血止血之法，方用加味黄芪建中汤出入，随证加减，药中矢的，故疗效颇佳。

6 结语

目前关于ITP的治疗，西医多以糖皮质激素及其他免疫抑制疗法为主，除难以避免的副作用外，远期疗效欠佳，故在临床应用上受到一定限制。而中医因其因时、因地、因人制宜的整体观念和辨证施治理论，在临床诊疗有其不可取代的优势。周郁鸿教授在长期的临床实践中，从脾肾理论入手，以加味黄芪建中汤为底方治疗证属脾肾两虚的难治性ITP患者，辨证独到，疗效显著，对指导临床有实用价值，为中医治疗ITP提供了新思路。