海藻酸盐治疗胃食管反流病的研究进展

陈烨奇 王知非 黄东胜*

胃食管反流病（GERD）分为糜烂性食管炎、非糜烂性反流病（NERD）、Barrett’s食管。目前许多专业指南认为质子泵抑制剂（PPIs）是糜烂性食管炎最有效的治疗方法，但在NERD患者中，仅有约30%～40%的患者对标准剂量的PPIs有反应，显著低于糜烂性食管炎，而NERD患者对PPIs的低反应率是GERD管理中PPIs治疗失败的主要原因［1-2］。因此，最重要的是建立一个替代治疗策略。与PPIs不同，海藻酸盐在与胃酸相互作用后，会形成一种泡沫凝胶，通过该凝胶样涂层使食管胃交界处的酸袋移开，从而保护食管黏膜免受酸性和非酸性反流的影响［3-4］。海藻酸盐是美国食品药品管理局批准的作为食品成分用于医药工业。在国内，主要被制成各种生物材料应用于创面敷料、组织工程等方面［5］，在世界范围内，海藻酸盐用于治疗GERD已经有30余年的历史［6］。

1 GERD患者海藻酸盐的单药治疗

通常，治疗胃食管反流病的药物，按照作用机制可分为3类：（1）降低胃内容物的酸性；（2）减少胃内容物反流至食道，保护食管黏膜；（3）促动力作用，通过增加食道下括约肌的张力，加速食道、胃排空的速度。海藻酸盐具有保护食管黏膜免受酸和非酸性反流的特殊性能，使得海藻酸盐成为治疗由酸以外原因引起的反流症状的可能。在一项双盲随机对照临床试验中，比较了海藻酸盐与奥美拉唑在NERD患者中的疗效，在缓解症状方面海藻酸盐显示出类似奥美拉唑的效果［7］。Saifullah等［8］也比较了NERD患者奥美拉唑和海藻酸盐的疗效，海藻酸盐治疗2周后的疗效和安全性与奥美拉唑相当。因此，海藻酸盐可作为NERD患者PPIs的替代治疗。此外，与胃黏膜保护剂铝酸钠镁片比较，海藻酸钠能够更快地缓解胃食管反流症状，并具有延长作用时间和提高疗效的趋势［9］。与促胃动力药西沙必利相比，海藻酸钠治疗无严重食管炎的反流症状更有效，成本更低［10］。在起效速度上，海藻酸盐优于雷尼替丁和奥美拉唑，可在1h内快速减少反流［11］。故海藻酸盐单药治疗可能是治疗轻度GERD症状的较好选择，也可作为按需治疗的选择。

咽喉反流（LPR）是胃食管反流的特殊类型，在某些情况下，LPR是导致声音嘶哑、咳嗽，甚至呼吸困难等的因素。然而，PPIs治疗对于大多数LPR患者无明显改善，Mcglashan等［12］发现，海藻酸盐能够显著改善咽喉反流患者的临床症状。但在近期的一项研究中，海藻酸盐和安慰剂均显著改善患者的症状，但与安慰剂比较无明显差异，提示改变生活方式在咽喉反流患者中具有重要作用［13］。GERD是否合并有食管裂孔疝也是临床医师时常关心的内容，研究显示，海藻酸盐能够改善GERD合并食管裂孔疝患者的反流症状，但疗效与是否合并有食管裂孔疝无关［14］。

2 GERD患者海藻酸盐的联合治疗

许多反流患者使用标准剂量的PPIs仍有症状。尤其是NERD患者，这可能是由于NERD的多因素病因，包括食管动力受损、内脏高敏感性、食管黏膜屏障功能受损，食管收缩异常等。尽管反流性疾病的胃酸分泌总体水平与无症状个体的胃酸分泌水平相似，但降低胃酸仍是最广泛的治疗策略［15］。随着对胃食管反流病理生理学研究的日益深入，发现弱酸性胃内容物也可能在一些个体中引发症状，并且不同的症状对酸抑制的反应不同［16-17］。因此，要有效缓解多重、经常波动的反流相关症状，可能需要同时针对胃酸和胃内容物反流。据报道［18］，海藻酸钠可以减少GERD相关症状的频率和严重程度，减少食物和酸反流事件的数量，限制回流物的近端迁移。海藻酸盐在暴露于胃酸后几分钟内迅速形成凝胶，漂浮在胃内容物表面，机械地防止回流。Lai等［19］比较了海藻酸盐联合PPIs与单用PPIs治疗NERD患者的疗效，加用海藻酸盐组的临床症状和生活质量的改善更为明显。另一项随机对照临床试验在NERD患者PPIs治疗的基础上加用了海藻酸盐，同样显示了良好的效果［20］。上述研究并未排除安慰剂的影响，但精神心理因素一直是GERD的一大病因。Reimer等［21］将1次/d PPIs效果不佳的患者随机分为两组，分别加用海藻酸盐和安慰剂，结果加用海藻酸盐组患者相关症状评分较安慰剂组显著降低。

对于长期服用PPIs治疗的GERD患者，由于夜间质子泵更新激活，但又缺少食物刺激，激活的质子泵数量少，逃逸了PPIs的抑制，约有30%～60%的患者有夜间酸突破现象［22］，Coyle等［23］尝试将海藻酸盐用于有夜间突破现象的GERD患者，但其结果与安慰剂并无统计学差异。最近的一项大型Meta分析中，作者发现与持续时间为2周或更短的试验相比，持续时间＞2周的试验中安慰剂效应减半，实验组的反应则不受试验时间的影响［24］。而Coyle等的对照治疗周期仅为1周，或许延长治疗周期，会获得不同的结果。

3 海藻酸盐在婴幼儿GERD患者中的应用

胃食管反流在婴幼儿中十分普遍，从出生至3个月大的健康婴儿中近一半有反流。反流在4个月大时达到最高峰67%，到12个月时95%的婴儿反流消失。反流通常是生理性的，健康的婴儿会自动恢复，非药物治疗是一线治疗，药物治疗主要针对发生并发症的患儿。据报道，GERD会导致易怒、频繁呕吐、呼吸暂停、吸入性肺炎、厌食以及早产儿慢性肺病的加重［25］。组胺-2受体拮抗剂、PPIs和海藻酸盐都是可供选择的干预措施，但PPIs应用于婴儿尚缺乏足够的证据支持；研究还表明，组胺-2受体拮抗剂的使用与重要并发症之间存在显著的相关性［26-27］。北美小儿胃肠病学会和欧洲小儿胃肠营养学会（NASPGHAN，ESPGHAN）认为海藻酸盐治疗婴幼儿GERD的功效和证据不足［28］。然而，一篇发表在考克兰（Cochrane）的婴幼儿GERD药物治疗系统性综述得出结论：有适度的证据支持使用海藻酸盐，但作者建议进一步研究［29］。此外，英国国家健康与保健卓越研究所的指南认为，对于频繁反酸和饮食管理无效的婴幼儿，海藻酸盐是一种适当的治疗选择［30］。最近的一项前瞻性研究也显示了海藻酸盐可显著减少婴幼儿酸性、非酸性反流以及反流相关症状的发生［31］。

4 海藻酸盐在妊娠期妇女中的应用

GERD在妊娠期的发生率可达30%～50%，尤其妊娠晚期。妊娠期GERD的发生有多种机制：黄体酮水平升高导致食管下括约肌压力下降，子宫的增大导致腹内压升高以及胃排空延迟是妊娠期GERD的主要原因［32］。

藻酸盐通过建立筏状屏障，防止酸和食物回流进入食道。基于其非系统性的作用，理论上海藻酸盐是治疗妊娠期GERD的安全选择。在一项多中心的前瞻性研究中，海藻酸盐显著改善了妊娠期妇女的GERD症状，胎儿相关的围产期发病率和病死率与正常人群相当［33］。在近期的一项研究中，将海藻酸盐和抗酸剂进行了比较，发现两组之间妊娠期妇女生活质量和新生儿结局方面无明显差异［34］。因此，海藻酸盐用于妊娠期妇女的治疗是安全有效的。

5 总结

药物治疗是GERD患者的首选，海藻酸盐单一疗法是治疗轻度GERD的较好选择。对于PPIs无反应GERD患者中出现严重或突破性症状的患者，海藻酸盐与PPIs联合使用或许可以改善症状，减少反流事件。另外，海藻酸盐对以反流为主的GERD的疗效可能更高。对于婴幼儿GERD患者的治疗，海藻酸盐是安全有效的。海藻酸盐或许可作为妊娠期GERD的一线治疗。