姜黄素生物学功能的研究进展

孙菁茹，冯玉超，2

（1. 黑龙江八一农垦大学，黑龙江 大庆 163319；2. 国家杂粮工程技术研究中心，黑龙江 大庆 163319）

姜黄素（Curcumin） 主要来源于姜黄的根茎[1]，1870 年首次从姜黄（CurcumalongaL.） 中分离出来一种低相对分子质量多酚类化合物即姜黄素。1910 年明确了其双阿魏酰甲烷的化学结构，主链为不饱和脂族及芳香族基团，之后对其生理、药理作用的研究便逐渐增多，并取得一定进展。随着对姜黄素大量研究工作的进行及深入了解，已发现其具有多种生物学功能，有较强的化学预防特性，故姜黄素对疾病具有广泛的预防特性，如抗氧化性、抗炎性、抗感染性、抗癌性、抗病毒性、抗凝性等。姜黄素本身即是天然的食用色素之一，所以更因其纯天然、毒性低、安全性好的特点而备受科研者的青睐。近几年，现代医学研究表明众多疾病的发生都与自由基的形成和炎症反应的参与相关，姜黄素是一种天然的、极具开发潜能的、具有保健作用和药用活性的功能物质，故姜黄素的抗氧化活性和抗炎作用逐渐被国内外学者广泛关注[2-3]。

姜黄作为药用植物，在我国有至少200 年的历史，姜黄素的保健食品、药品在生活中应用非常广泛。 《中华本草》 中对姜黄的描述为“味苦，辛；性温，归脾；肝经。破血行气，通经止痛”。《中国药典》中则为：“用于胸胁剌痛，闭经，徵瘕，风湿肩臂疼痛，跌扑肿痛”。我国虽使用历史悠久，但姜黄素功能性质的研究最早源于印度，我国对姜黄素的研究于1975 年开始，但1975—2000 年研究相对不够深入，真正对保健及药用功能途径、机理进行大量的研究从2000 年之后开始。

1 抗氧化作用

研究表明，衰老及癌症或其他疾病都与过量自由基的产生相关。国内对姜黄素抗氧化作用的研究是从1996 年开始的。石晶等人[4]最早进行了姜黄素对鼠体内超氧化物歧化酶（SOD） 和丙二醛（MDA）含量影响的研究，姜黄素给药后小鼠肝脏的MDA 含量无明显变化，但SOD 活性有所提高，40 mg/kg 组与对照组比较具有统计学意义。小鼠血浆中的SOD活性提高，而MDA 的含量降低，且二者呈现一定的剂量依赖关系。给药组大鼠的精神状态、毛皮的光泽度均有显著改善。王舒然等人[5-6]把姜黄素拌入饲料喂小鼠，机体总抗氧化能力作用提高，且最适剂量为拌入2.5 g/kg 饲料，给大鼠含姜黄素（5 g/kg）的饲料，2 周后就发现大鼠血脂降低和SOD 增加。龙明智等人[7]试验采用较大剂量（100 mg/kg·d） 姜黄素对新西兰大白兔灌胃，未见明显的毒副作用，并在一定程度上抑制血管球囊损伤后内膜增生。胡春生等人[8]对姜黄素的抗氧化作用进行人体试食试验，结果显示试食后试食组血清SOD、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px） 的活力分别提高5.50%，6.95%，血清中MDA 的含量降低了1.07%，研究表明姜黄素对人体的安全性高，具有抗氧化作用。Wahlstrom B 等人[9]研究认为姜黄素的毒性较低，动物试验证明，5 g/kg 的大剂量对大鼠无不良影响。Deodhar S D 等人[10]研究得出人每日口服1 200 mg/kg 的姜黄素也是安全的。姜黄素作为一个较为安全的自由基清除剂，其在抗衰老中的应用价值有待进一步开发。

姜黄素抗氧化作用研究后期主要为作用途径、机理的研究。杨开艳等人[11]用姜黄素预处理小胶质细胞株BV，用脂多糖（200 ng/mL） 进行刺激，结果证明脂多糖可促使小胶质细胞活化，使iNOS 和NF-κB基因表达活性显著增强；iNOS 蛋白表达明显上调，NO 释放增多；细胞内SOD 和GSH-Px 活性明显下降，而姜黄素（10 μmol/L） 可以显著抑制活化后小胶质细胞NO 的产生、 iNOS 蛋白的表达及iNOS-Luc、NF-κB-Luc 的表达活性，其机制可能通过NF-κB 的信号转导途径抑制iNOS 的表达，姜黄素可通过提高细胞内SOD 和GSH-Px 的活性发挥抗氧化 作 用。Siddiqui A M[12]，Blanquicett C[13]，Kang Q等人[14]验证了姜黄素可以通过抑制氧化还原转录因子降低PPAR-γ 的表达和PPAR 的活性。或者激活PPAR-γ 蛋白来缓解氧化应激。李珂[15]证明姜黄素能通过诱导HO-1 的表达和减少氧化应激来保护视杆细胞。王宁[16]研究发现，姜黄素能通过抑制Notch 信号通路缓解氧化应激对人脐静脉内皮细胞的损伤。

对于姜黄素的抗氧化作用的途径和机制，国内外大量的研究表明姜黄素可与信号转导分子相互识别，然后转换和传递信号，在不同的信号转导通路中，可以通过上调或下调相关基因的表达，来诱导产生抗氧化酶，从而改善氧化应激，发挥抗氧化作用，最终达到预防和治疗疾病的目的。

2 抗炎作用

炎症是大多数慢性病出现的诱因及体现，通常的治疗中需要用到抗炎药物来预防或治疗，甾类和非甾体的抗炎药是常用的且治疗炎症疾病效果好的一类药物，但在治疗的同时会伴有副作用。有研究发现，姜黄素的抗炎活性及抗炎效果与甾体和非甾体类的药物相似，如吲哚美辛和保泰松，而且在大多数情况下副作用较小、安全性高。国内对姜黄素抗炎作用的研究从1992 年开始。炎症的种类较多，有支气管炎、风湿病、神经变性疾病、过敏、糖尿病、哮喘、肠炎等。

陈静等人[17]在姜黄素对帕金森病研究中发现20 μmol/L 姜黄素可抑制1 - 甲基- 4 - 苯基- 吡啶（MPP+） 引起的PC12 细胞降低及细胞内ROS 含量增多，说明姜黄素可以抑制MPP+诱导的PC12 细胞凋亡，其作用机理可能与维持线粒体膜电位、稳定线粒体功能和清除ROS 有关。陈桂芝、简燕婷等人[18-19]探讨姜黄素对大鼠肠炎的保护作用及其机制，发现姜黄素可显著抑制肠炎模型大鼠肠黏膜致炎因子IL-1βmRNA 的高表达，同时可显著提高抗炎因子IL-10 mRNA 的低表达，在形态上肠组织和组织学评分明显变好。陶正贤等人[20]研究发现姜黄素可显著降低糖尿病大鼠血清中的胰岛素和血脂水平，其作用机制可能为通过抑制血管内细胞黏附分子-1(ICAM-1)mRNA 的表达和改善血管内皮功能来达到作用。赵慧娟等人[21]证实姜黄素能明显降低代谢综合征大鼠血浆TNF-α 和血清sICAM-1 的水平，调节胰岛素水平，阻止或延缓减慢动脉粥样硬化的发生。Rechtman M M 等人[22]将姜黄素作为治疗乙肝病毒感染的特异性药物进行研究， 结果表明姜黄素能够下调饥饿诱导蛋白PGC-1α，启动糖异生级联激活乙型肝炎病毒的转录，从而达到抑制乙型肝炎病毒基因表达和复制的目的。Ali S O 等人[23]研究证实姜黄素可以通过抑制氧化应激与炎症因子的产生来达到缓解慢性肝炎的作用。王建军等人[24]研究姜黄素对支气管大鼠气道炎症及核因子-κB 的影响，发现哮喘模型组支气管周围炎细胞浸润，姜黄素组较哮喘模型组效果显著减轻，正常对照组则无明显炎细胞浸润情况，说明姜黄素对慢性气道炎症有抑制作用，这种作用可能与抑制NF-κB 的表达有关。赵萱等人[25]通过一种模块化网络分析方法来研究姜黄素的抗炎机制，最终发现姜黄素的抗炎机制可能与SMAD 蛋白家族、ERG 蛋白家族和TLR 调节有关，TLR9 可能是姜黄素抗炎作用的潜在靶点。

姜黄素作为一种纯天然物质，在治疗炎症及其介导的疾病（如神经性疾病、糖尿病、类风湿性关节炎等） 中展现出了高药效、高安全性的特点。其抗炎性的作用机制可能是通过对COX-2、LOX、iNOS、细胞因子产物（如INF-γ、TNF） 和其他一些转录因子（如NF-κB） 的抑制作用产生的。近2 年研究发现，姜黄素能够调控炎症反应中皮质类固醇的活性，这是抗炎作用的一个新靶点。为明确姜黄素的构效关系，国内外学者以姜黄素为基础，设计、合成了大量姜黄素结构衍生物和类似物，以便发现更高效的姜黄素类新药物，治疗炎症，更好地为人类健康服务。

3 抗癌作用

姜黄素的分子作用靶点较多，故姜黄素及其衍生物间的药理作用和分子机制不同。不同的衍生物在细胞、组织和特定的器官中具有不同的生物活性。姜黄素具有潜在的抗消化系统癌症（食管、胃、肠、肝、胰腺、结肠）、泌尿道癌症（膀胱、肾、前列腺癌）、生殖系统癌症（子宫颈癌、卵巢、子宫）、血液系统癌症（白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤）、肺癌等广泛的应用价值。姜黄素的抗肿瘤抗癌作用的研究从1998 年开始。

3.1 抗肺癌的研究

何聪、许金红、Zhou G Z 等人[26-29]发现姜黄素可以通过细胞自噬从而抑制细胞活性，促进肺癌细胞的凋亡。Chen Q、秦芳、杨秦梅等人[30-32]发现姜黄素可以调控微丝骨架的改变，进而促进肺癌细胞的生长和凋亡。管忠海、汪丛丛等人[33-35]发现姜黄素可以抑制肺癌细胞的血管生成。

3.2 抗肝癌的研究

很多学者都用姜黄素对肝癌进行防治与治疗研究，李帅帅、江金环等人[36-37]发现，姜黄素可以通过抑制mRNA 和蛋白的表达或调节细胞蛋白的表达而抑制肝癌细胞的生长增殖。谢永进、魏民等人[38-39]研究发现姜黄素可以通过降低血管内皮生长因子（VEGF） 的表达，降低微血管密度（MVD）、逆转Hep G2/ADM 细胞的耐药性，提高该细胞对化疗的敏感度，从而抑制癌细胞的生长，达到预防与治疗肝癌的目的。

3.3 抗生殖系统癌症的研究

刘冬菊等人[40]研究发现，姜黄素可能是通过降低人体宫颈癌Caski 细胞裸鼠移植瘤中巨噬细胞移动抑制因子（MIF） 与血管内皮生长因子-C（VEGF-C）的表达来发挥抗宫颈癌淋巴转移作用。李季等人[41]研究发现姜黄素可抑制Bcl-xL、Bcl-2 的表达，以促进肿瘤细胞凋亡，同时降低Eph A2 与Ephrin A1 的表达，以减少肿瘤微血管形成，有显著的抗肿瘤与放疗增敏作用。Poma P，Labbozzetta M 等人[42-43]发现姜黄素可能通过雌激素依赖和非雌激素两种机制诱导乳腺癌细胞凋亡。Lin L，Shishodia S 等人[44-45]研究发现姜黄素可以抑制基质金属蛋白酶家族，这与其降低基质降解能力从而抑制乳腺肿瘤血管生成有关，姜黄素还可以通过阻断肿瘤细胞中的信号传导，来影响肿瘤细胞间的黏附和基因的表达。丁娇、李帆等人[46-47]研究发现姜黄素可使微血管密度降低，促进血管生成及肿瘤细胞凋亡增加。彭妲、梁若笳等人[48-49]研究表明姜黄素可能通过抑制信号通路或抑制人卵巢癌中基因的表达来降低蛋白的表达，逆转多药耐药，从而抑制人卵巢癌 细胞的生长，具有抗肿瘤作用。

3.4 抗泌尿生殖系统癌症研究

Sahus R P，Tian B，Chadalapaka G 等人[50-52]研究发现姜黄素可以诱导蛋白酶体相关性下调，减少血管内皮生长因子及其受体的表达，从而抑制膀胱癌细胞生长。王晶宇、李倩、仇炜等人[53-55]研究发现姜黄素可显著抑制膀胱癌细胞的增殖并通过激活细胞自噬促进肿瘤细胞凋亡，也可以通过抑制癌细胞信号通路的激活，同时刺激多种促凋亡分子的表达，进而诱导癌细胞发生凋亡。李刚、高晋生等人[56-57]发现姜黄素通过抑制抗凋亡蛋白表达、上调促凋亡蛋白的表达，来促进肾癌细胞的凋亡。江燕妮、张涛等人[58-59]研究发现姜黄素抑制肾癌细胞生长的机制可能依赖于蛋白信号通路或与基因转录途径有关。Sundram V，Cimino S 等人[60-61]研究表明姜黄素可通过蛋白激酶的激活来降低前列腺癌细胞增殖、聚集和细胞活力，增强细胞- 细胞聚集，以此来抑制癌细胞的核转录，体内试验结果也表明肿瘤生长的抑制作用与核转录活性的抑制及其膜定位的增强效果有关。齐瑞芳、Mukhopadhyay A 等人[62-63]研究发现姜黄素可减弱前列腺癌细胞的迁移浸润能力，这与下调抗凋亡基因有关，从而诱导肾癌细胞的凋亡。

姜黄素抗癌机制分为2 个层次，一是细胞水平，用姜黄素处理肿瘤细胞可以通过促进细胞凋亡、抑制细胞增殖、抗血管形成、抑制侵袭及转移等作用来发挥抗癌的作用；二是整体水平，姜黄素对肿瘤的影响主要体现为对表观遗传和免疫编辑的调控方面。

3.5 其他疾病

除抗氧化、抗炎、抗癌的生物学功能外，姜黄素对心血管疾病的预防也有较好的功效。研究表明，在心血管疾病方面，姜黄素在抑制心力衰竭、糖尿病心血管并发症、动脉粥样硬化、心肌肥厚、动脉瘤和心肌梗死等方面均具有保护作用[64-66]。姜黄素对于脏器纤维化病变也有较好的作用[67-69]，对于不同器官的病变则表现为通过不同的途径发挥抗纤维化功能，目前主要表现在抗肝纤维化、抗心纤维化、抗肾纤维化及抗肺纤维化方面，而此功能在临床治疗中也被广泛应用。

4 结语

植物源性的天然药物姜黄素具有的保健功能和药理作用逐渐被挖掘出来，虽然在细胞水平、动物试验及临床中的研究开展的比较全面，但是姜黄素对各种疾病预防及治疗的作用机制的研究仍然不透彻，而且姜黄素的生物利用度较低，应用也受到一定的限制。研究发现对姜黄素进行结构修饰，合成的很多衍生物具有更好的生物利用度和更好的药代动力学及药效学特征，但目前结构修饰后的姜黄素衍生物在实际应用中缺乏相关毒理学数据，有待继续研究。但是随着细胞培养体系的多维化、模拟培养平台、类器官模型及人源肿瘤异种移植模型等新型研究手段的成熟与应用，一定能推动姜黄素对各类疾病抑制机制的研究。