晚期非小细胞肺癌免疫治疗联合化疗研究进展

金建伟 殷珂欣 王青 陆林敏 张卫平

非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的85%，其5 年生存率为18%，若处于疾病晚期或存在远处转移，则5 年生存率更低［1］。而大部分患者确诊时已是晚期，无法手术治疗。研究发现［2］，肿瘤细胞可表达一些免疫检查点分子，以逃避免疫系统的识别和攻击。用单克隆抗体拮抗剂阻断免疫检查点可恢复免疫监视和T 细胞功能，促进有效的抗肿瘤免疫应答，在癌症治疗中取得了一定的效果。迄今为止，FDA 已经批准1 个细胞毒T 淋巴细胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）抗体ipilimumab、5 个程序性死亡因子（programed death-1 /ligant 1，PD1 /PD-L1）抗体（pembrolizumab、atezolizumab、nivolumab、durvalumab、avelumab）上市。虽然有些患者经以上药物治疗后出现完全缓解或生存期延长，但尚存在较大比例的患者并未从中获益［3-4］。而化疗作为晚期NSCLC 一线治疗方案，与免疫抑制剂联合用药有望相互增益，取得更佳的治疗效果。现对NSCLC治疗中常用的免疫抑制剂ipilimumab、pembrolizumab、nivolumab、atezolizumab 和durvalumab 联合化疗的研究进展进行综述。

1 NSCLC免疫治疗与化疗

目前认为，对于驱动基因（EGFR、ALK、ROS1 等）阴性的晚期NSCLC 患者的一线治疗方案为铂类双联化疗为主，如铂类联合紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨、培美曲塞或多西他赛［5-6］。尽管目前对NSCLC 的治疗已有很大进展，但晚期NSCLC 患者对标准一线化疗的应答率仍然只有30%～40%［7］。而免疫治疗在抗肿瘤治疗中显示出良好的疗效。有研究显示［8-9］，免疫治疗联用化疗能产生协同作用。化疗在清除免疫抑制性细胞的同时，促进肿瘤细胞释放免疫原性物质，增加提呈到T 细胞的肿瘤抗原数量，从而增强免疫应答。另一方面，改变肿瘤细胞微环境也有利于免疫应答［10］。因此，免疫抑制剂联合化疗或许能比单独用药产生更好的疗效。

2 免疫检查点抑制剂联用化疗

大量临床研究已发现使用免疫检查点抑制剂（checkepoint inhibitor，CPI）在晚期恶性肿瘤的治疗中能取得良好疗效。研究进一步发现［11］，在晚期NSCLC 中，CPI 联合化疗相比单独使用CPI 或单纯化疗可获得更好的生存获益，提高生活质量，改善临床结局。CPI 联合化疗或许可以为晚期NSCLC患者提供新的治疗手段。

2.1 Ipilimumab 联合化疗 Ipilimumab 是一种阻断CTLA-4信号传导的人源化免疫球蛋白G（IgG1）单克隆抗体，增强T 细胞的活性与增殖，从而使肿瘤缩小。在恶性黑色素瘤、肾癌、肺癌中已被证实对患者有生存获益［12-14］。在所有NSCLC 患者中，一项Ⅱ期试验［15］发现在2 个疗程安慰剂加紫杉醇-卡铂（TC）之后，给予4 个疗程ipilimumab（10 mg/kg）联合TC，并后期维持ipilimumab 单药治疗，明显改善免疫相关无进展生存期（irPFS）和总体生存期（OS）。CA184-113 试验［16］进一步对日本的晚期转移性NSCLC 患者进行评估，发现ipilimumab（3 或10mg/kg）与TC 分阶段联合方案中，10mg/kg 的剂量相比3mg/kg 更有效，且安全。然而，Govindan 等［17］在Ⅲ期研究中给予749 名晚期鳞状NSCLC 患者TC 方案分阶段联合ipilimumab（10mg/kg）或安慰剂，发现Ipilimumab 加化疗组的OS 为13.4 个月。安慰剂加化疗组为12.4 个月（P=0.25），两者OS 并未显示出明显差异。两组中位无进展生存期（PFS）均为5.6 个月，而前者所导致的治疗相关不良事件发生率，停药率和治疗相关死亡率更高。在大样本量中，目前虽没有显示化疗联用ipilimumab 对于晚期肺鳞癌患者有太大的增益。然而结合之前的临床研究，这可能提示，一线化疗联用抗CTLA 抑制剂ipilimumab 对于非鳞状NSCLC 具有一定的效果或随着随访时间的延长，也许能看到联合用药与单一治疗的差异性。

2.2 Pembrolizumab 联合化疗 Pembrolizumab 是人源化IgG4单克隆抗PD-1 抗体。通常认为缺乏驱动基因或靶点突变的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗方案是以铂类为基础的化疗，但是在PD-L1 高表达的患者中（肿瘤比例评分≥50%），pembrolizumab 已成为首选的一线治疗方案［18-19］。在KEYNOTE-021 队列研究中，Gadgeel 等［18］评估铂类偶联化疗与pembrolizumab 的疗效，发现pembrolizumab 与TC 或卡铂-培美曲塞联用时都具有抗肿瘤活性，而毒性与化疗或者pembrolizumab 单药治疗时无明显差异。Langer 等［11］通过中位随访时间10.6 个月的研究，发现pembrolizumab、卡铂和培美曲塞联用相较于单纯化疗组显著提高了晚期非鳞状NSCLC 患者的客观应答率（ORR）以及PFS。Borghaei等［19］进一步研究发现，中位随访时间为23.9 个月时，卡铂-培美曲塞联用pembrolizumab 相比于化疗，患者的ORR及PFS 仍显著延长，这提示pembrolizumab 联合化疗在晚期非鳞状NSCLC 患者中能取得更多的生存获益。在Ⅲ期临床试验KEYNOTE-189 中，Gandhi 等［20］将无EGFR、ALK突变的转移性非鳞状NSCLC 患者按2 ∶1 的比例随机分为pembrolizumab、铂类培美曲塞联用组以及安慰剂加化疗组。 结果显示，无论PD-L1 表达如何，患者OS 均得到改善，其中肿瘤比例评分≥50%的患者疗效更好。pembrolizumab联合组12 个月OS 约为69.2%，安慰剂联合组为49.4%（P＜0.001）。两组中位PFS 也存在显著性差异，联合组8.8 个月，安慰剂组4.9 个月（P＜0.001）。而副反应均可耐受，在两组中未见明显差异。这一结果表明，对于无EGFR 或ALK突变，且未经治疗的转移性非鳞状NSCLC 患者，培美曲塞铂类化疗与pembrolizumab 联用，相对于单纯化疗能为患者提供生存获益。提示免疫联合化疗可能是一种有效且可耐受的治疗方案。KEYNOTE-407 是一项随机双盲的Ⅲ期临床研究［21］，将559 名未接受治疗的转移性鳞状NSCLC 患者按1 ∶1均分为铂类-紫杉醇联合或不联合pembrolizumab 组，同样得出pembrolizumab 联合组的中位PFS 及OS 比安慰剂联合组明显延长，且总生存获益与PD-L1 表达水平无关。但pembrolizumab 联合组由于不良反应终止服药率（13.3%）比安慰剂联合组高（6.4%）。综上，pembrolizumab 联合化疗或可成为NSCLC 的一线治疗方案，但临床上仍要注意避免不良反应引起的停药，如何科学地综合用药以减轻毒副反应这一问题亟待解决。

2.3 Atezolizumab 联合化疗 Atezolizumab 是一种人源IgG4单克隆抗PD-L1 抗体，其只针对PD-L1/PD1，同时不针对PD-L2/B.71，因此不存在自身免疫性肺毒性风险。既往的临床实验研究显示，Atezolizumab 对于晚期肺癌患者具有抗肿瘤作用，这为Atezolizumab 联用标准化疗方案治疗晚期NSCLC 提供了理论基础［22］。

Liu 等［23］将76 例晚期NSCLC 患者分为3 组，分别接受三种方案治疗（方案a：Atezolizumab-紫杉醇-卡铂，方案b：Atezolizumab-培美曲塞-卡铂，方案c：Atezolizumab-白蛋白结合型紫杉醇-卡铂）。研究发现，a、b、c 3 种方案客观应答率分别为36%、68%和46%，中位PFS 分别为7.1个月、8.4 个月和5.7 个月。中位OS 分别为12.9 个月、18.9个月和17.0 个月。3 种方案中常见的3～4 级治疗相关不良反应主要是嗜中性粒细胞减少症（分别为36%、36%、42%），以及贫血（分别为16%、16%、31%）。与化疗的细胞毒性相比，加入Atezolizumab 并未显著增加不良反应发生率。目前，Atezolizumab 联合培美曲塞-卡铂方案耐受性与疗效最佳。在未经化疗的转移性非鳞状NSCLC 中，IMpower150 Ⅲ期试验［24］发现无论PD-L1 表达情况如何，EGFR 或ALK基因是否突变，在贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇化疗中加入Atezolizumab 能显著改善转移性非鳞状NSCLC 患者的PFS 及OS。在1021 例Ⅳ期鳞状肺癌患者中，IMpower131 试验［25］比较Atezolizumab 联合化疗与单纯化疗作为一线治疗的疗效，截止2018 年4 月20 日，两组中位OS 未见明显差异。白蛋白结合紫杉醇、卡铂联合Atezolizumab 中位PFS 为6.5个月，优于化疗组5.6 个月。期间化疗联合Atezolizumab 组未发生新的安全问题。目前，后续研究仍在进行中。而在578 例Ⅳ期非鳞癌NSCLC 患者中，IMpower132 试验［26］比较Atezolizumab 联合铂类+培美曲塞与单纯化疗作为一线治疗的疗效，截止2018 年5 月22 日，两组中位OS 尚无明显差异，免疫联合化疗组中位PFS 为7.6 个月，显著优于化疗组5.2 个月（P＜0.0001）。且在临床亚组，尤其是在亚洲患者、老年患者和不吸烟患者中，Atezolizumab 联合化疗能明显改善PFS 及OS。以上研究表明，未来NSCLC 的一线治疗可以考虑联合用药。由于化疗药物具有正向免疫调节作用，Atezolizumab 联合化疗很有可能进一步改善NSCLC 患者临床结局。

2.4 Nivolumab 联合化疗 Nivolumab 是一种全人源化IgG4的PD-1 免疫检查点抑制剂，可阻断活化T 淋巴细胞表达的受体PD-1 与肿瘤细胞表达的配体PD-L1 相结合，在晚期NSCLC 患者中显示出改善生存率的作用［27］。CheckMate 026 Ⅲ期研究［4］显示，对于PD-L1 表达≥5%的复发或Ⅳ期NSCLC 患者，一线Nivolumab 单抗的疗效在PFS 上和铂类双药化疗类似。而Nivolumab 联合化疗却比单一治疗效果更佳，或可成为NSCLC 患者的一线治疗方案。Kanda 等［28］评估无明确放疗指征的ⅢB 期、Ⅳ期或复发NSCLC 患者，分别给予Nivolumab 10mg/kg 联合吉西他滨+顺铂、培美曲塞+顺铂、紫杉醇+卡铂+贝伐单抗、多西紫杉醇方案，各有3（50%）、3（50%）、6（100%）和1（16.7%）例患者获得部分缓解（PR），而4 组中位PFS 分别为6.28 个月、9.63 个月、未达到和3.15 个月。这一研究显示，Nivolumab 联合化疗在晚期NSCLC 患者中具有良好的抗肿瘤活性，且副反应可以接受，其中以Nivolumab 10 mg/kg 联合紫杉醇-卡铂-贝伐单抗和培美曲塞-顺铂效果较佳。Rizvi 等［29］对比Nivolumab 10mg /kg 联合吉西他滨-顺铂、Nivolumab 10mg /kg 联合培美曲塞-顺铂、Nivolumab 10mg /kg 联合紫杉醇-卡铂、Nivolumab 5mg/kg 联合紫杉醇-卡铂4 种方案的疗效。其ORR 分别为33%、47%、47%、43%；24 周PFS 分别为51%、71%、38%和51%；两年OS 分别为25%、33%、27%和62%。且无论PD-L1 的表达如何，均有应答。尽管Nivolumab+铂类双联化疗因副反应终止相关治疗的比例稍高，但安全性无明显差异。其中，Nivolumab 5mg/kg+紫杉醇-卡铂方案值得在更大的样本量中进一步研究证实其疗效。

2.5 Durvalumab 联合放化疗 Durvalumab 是一种高选择性、高亲和力的人IgG1 单克隆抗体，其可以阻断PD-1/PD-L1 和CD80 的结合，使T 细胞能够识别和杀死肿瘤细胞。PACIFIC 是一项安慰剂对照的国际多中心临床研究［30］，研究对象为同步放化疗后无疾病进展的Ⅲ期NSCLC 患者，其中473 例患者接受Durvalumab 巩固治疗，236 例接受安慰剂巩固治疗，Durvalumab 组PFS 近乎安慰剂组的3 倍（17.2个月vs 5.6 个月）。两组24 个月OS 分别为66.3%，55.6%（P=0.0025），Durvalumab 显 著 延 长 了OS。 同 时， 接 受Durvalumab 治疗的患者与安慰剂组相比，治疗相关不良事件（3 级或4 级）的发生率分别为30.5%和26.1%（无明显差异），因不良事件无法继续接受治疗的患者比例分别为15.4%和 9.8%。Durvalumab 虽有轻微药物毒性，但不良反应可耐受，且durvalumab 组患者死亡或远处转移的中位时间（28.3 个月）远久于安慰剂组（16.2 个月）。对Ⅲ期不可手术切除的NSCLC患者，放化疗结合Durvalumab能带来显著的生存获益，可成为未来临床研究的方向之一。同时，Durvalumab 联合放化疗延长肿瘤患者死亡或远处转移的时间，联合用药或能加强抑制晚期NSCLC 患者肿瘤的侵袭转移，产生更强的抗癌作用。

3 小结

目前，晚期NSCLC 的治疗手段多样，驱动基因阳性的患者，靶向药物常是一线治疗选择。而驱动基因阴性的患者，以铂类双联化疗为主的治疗仍为一线选择。对于非鳞NSCLC，可以选择化疗联合抗血管靶向药物。免疫治疗作为当下抗肿瘤治疗的热点，在晚期NSCLC 治疗中显示出良好疗效。PD-L1 表达＞50%的患者，可以选择单药免疫检查点抑制剂，而在PDL-1 表达＜50%的患者中，采用免疫治疗联合化疗的有效率显著高于单纯免疫治疗或化疗。值得注意的是，虽然有较多临床试验已显示免疫联合化疗可以提高缓解率，改善患者结局，但这是以增加毒性为代价的。因此，今后还需继续探索更优的治疗方案，尤其是联合方案选择、给药剂量、给药时机以及给药疗程，确保在增加疗效的同时，有效控制毒性。另外，在PD-L1 表达阴性的患者中，CPI 联合化疗似乎也有一定的效果。未来在如何使用PD-L1 生物标志物选择患者方面，需要开展更多研究。总体而言，免疫治疗联合化疗极有可能为晚期NSCLC 患者带来新的希望。