基础胰岛素与GLP-1RA复方制剂IDegLira的降糖机制与临床实践探讨

洪天配

北京大学第三医院内分泌科，北京 100191

当前，2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）的代谢控制仍是一个巨大的挑战。在中国，T2DM患者的血糖达标率仅为49.4%［1］。口服降糖药治疗是常用的起始方案，但随着糖尿病的病程进展，口服降糖药物通常不能达到持久的血糖控制［2］。理想的糖尿病治疗方案应该在有效降低血糖水平的基础上，尽可能减少体重增加和低血糖风险，不良反应少。新型降糖药物的循证医学证据和临床使用经验的积累，为T2DM患者的治疗提供了新选择。2020年美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）糖尿病医学诊疗标准推荐，在生活方式干预基础上，T2DM患者使用二甲双胍单药治疗血糖控制不佳［糖化血红蛋白（Glycated Hemoglobin A1c，HbA1c）较个体化目标值≥1.5%～2.0%］时，需考虑早期联合治疗［3］。此时药物的选择除考虑合并疾病外，还要考虑其低血糖风险、对体重的影响及治疗花费。

1 基础胰岛素和GLP-1RA联合治疗的降糖机制

基础胰岛素与胰高糖素样肽 -1 受体激动剂（Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists，GLP-1RA）的降糖机制互补，为联合治疗提供了理论基础。基础胰岛素通过补充外源性的基础胰岛素，抑制肝脏糖原分解和糖异生作用而减少肝糖输出，增加骨骼肌的葡萄糖摄取，有效控制空腹血糖［4］。GLP-1RA通过与GLP-1受体结合而发挥作用，目前已知GLP-1受体广泛分布于全身多个器官或组织，除了胰腺外，还包括中枢神经系统、胃肠道、心血管系统、肝脏、脂肪组织、肌肉等，故具有多效性作用［5］。GLP-1RA通过模拟天然GLP-1激活GLP-1受体的作用，促进胰岛β细胞分泌胰岛素，抑制胰岛α细胞分泌胰高糖素［6］。GLP-1RA以葡萄糖浓度依赖性方式降低血糖，单独使用不增加低血糖风险［5］。此外，GLP-1RA还具有减轻体重、降低血压、改善血脂异常等作用［5］。心血管结局研究显示，部分GLP-1RA还具有心血管保护作用，其中利拉鲁肽可为T2DM合并心血管疾病或心血管风险高危的患者带来明确的心血管获益［7］。

临床研究证实，基础胰岛素和GLP-1RA联合治疗可为T2DM患者带来更多的获益。基础胰岛素和GLP-1RA联合治疗可进一步优化血糖控制，减少基础胰岛素的用量，并且对抗胰岛素所致的体重增加［8,9］。一项纳入15个临床试验的meta分析［8］显示，与基础胰岛素联合其他降糖药物治疗相比，基础胰岛素联合GLP-1RA治疗可显著降低T2DM患者HbA1c水平，患者血糖控制达标（HbA1c≤7.0%）的可能性更高（RR=1.92；95%CI1.43～2.56），且不增加体重和低血糖事件；与基础-餐时胰岛素治疗方案相比，基础胰岛素联合GLP-1RA治疗可使T2DM患者HbA1c水平平均降低0.1%，低血糖风险减少33%，体重减轻5.66 kg。另一项纳入13个临床试验的meta分析［9］显示，基础胰岛素联合GLP-1RA治疗（含固定复方制剂）与基础-餐时胰岛素治疗方案相比，两者降低HbA1c水平疗效相似（Δ=-0.06%，P=0.13），但基础胰岛素联合GLP-1RA治疗具有显著的体重减轻优势（Δ=-3.72 kg，P＜0.001）、低血糖事件发生率更低（RR=0.46，P＜0.001），且胰岛素使用剂量更小（P＜0.001）。2020年ADA糖尿病医学诊疗标准推荐，对于基础胰岛素治疗空腹血糖已达标，但HbA1c水平仍未达标，或者基础胰岛素剂量超过0.5 IU/（kg·d）者，可考虑联合GLP-1RA治疗。

基础胰岛素与GLP-1RA联合治疗的降糖作用机制互补，并且临床试验也证实两者联合治疗的疗效和安全性更佳。然而，两者皆为注射制剂，治疗方案的复杂性增高可能降低患者的依从性。已有研究显示，即使在发达国家，慢性病患者药物治疗的依从性也仅为50%，且治疗方案复杂是影响治疗依从性的一个重要因素［10］。因此，2020年ADA糖尿病医学诊疗标准推荐，起始基础胰岛素联合GLP-1RA治疗时，可考虑使用固定比例的复方制剂。

2 德谷胰岛素/利拉鲁肽复方制剂的疗效与安全性

2015年1月，德谷胰岛素/利拉鲁肽复方制剂（IDegLira）在瑞士最先上市。2017年5月，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准IDegLira在美国上市。IDegLira是全球首个上市的基础胰岛素和GLP-1RA的复方制剂，它包含德谷胰岛素（100 IU/mL）和利拉鲁肽（3.6 mg/mL），注射装置为3 mL预填充笔。1剂量单位（Dose Step）包含1 IU德谷胰岛素和0.036 mg利拉鲁肽，每日最大剂量为50剂量单位（50 IU德谷胰岛素和1.8 mg利拉鲁肽），每日注射1次，不受进餐时间影响，可在一天中任意时间注射，但最好在每天同一时间注射［11］。

重要的是，德谷胰岛素和利拉鲁肽独特且稳定的分子特性使得它们既可以作为复方制剂，又可以同时保持两种成分各自的药理特性。一项在24位健康个体中进行的单剂量、随机、四阶段、自身交叉临床试验比较了注射IDegLira与单独注射德谷胰岛素或利拉鲁肽的药代动力学特征。结果显示，注射IDegLira时，其德谷胰岛素成分和利拉鲁肽成分的药代动力学特征与单独注射德谷胰岛素或利拉鲁肽时相似［12］。在T2DM患者中进行的IDegLira药效学研究显示，在全部剂量范围内，注射IDegLira降低HbA1c水平显著大于单独注射德谷胰岛素或利拉鲁肽，证实其德谷胰岛素成分和利拉鲁肽成分均贡献了相应的降糖作用［12］。上述结果提示，无论是健康受试者还是T2DM患者，在全剂量范围内，IDegLira中的德谷胰岛素和利拉鲁肽两种成分的药物吸收、代谢均不会互相影响，各自的药代动力学特征保持不变。此外，使用一种装置同时注射两种药物将有助于简化患者的治疗方案。

DUAL系列研究［13-18］显示，IDegLira能够有效降低血糖，使更多患者HbA1c水平达标，空腹和餐后血糖控制明显改善，低血糖风险降低，且有体重获益，还可减少胰岛素剂量。此外，总体安全性良好，胃肠道不良反应一般随着治疗时间的延长而逐渐被耐受。

DUAL Ⅰ［13］研究1 663例二甲双胍±吡格列酮血糖控制不佳的T2DM患者，按2∶1∶1的比例随机分为IDegLira组、德谷胰岛素组及利拉鲁肽组。受试者平均年龄为55岁，基线HbA1c水平为8.3%，体重指数（Body mass index，BMI）为31.2 kg/m2。结果显示，治疗26周后，IDegLira组HbA1c降低幅度显著大于德谷胰岛素组（-1.9%vs-1.4%，P＜0.000 1）和利拉鲁肽组（1.9%vs1.3%，P＜0.000 1）；IDegLira组、德谷胰岛素组及利拉鲁肽组确证性低血糖事件分别为1.8、2.6及0.2次/患者年，IDegLira组确证性低血糖发生率显著低于德谷胰岛素组（P＜0.002 3）；与基线相比，IDegLira组、德谷胰岛素组及利拉鲁肽组患者的平均体重变化分别为-0.5 kg、+1.6 kg及-3.0 kg，且IDegLira组与德谷胰岛素组之间差异具有统计学意义；IDegLira总体耐受性良好，发生胃肠道不良反应的患者百分比少于利拉鲁肽组（恶心8.8%vs19.7%）。DUAL Ⅰ延长期研究［14］显示，治疗52周后，仍可见相似的结果。上述结果提示，IDegLira兼具了德谷胰岛素和利拉鲁肽的临床优势，与德谷胰岛素组相比，IDegLira能更大幅度降低HbA1c水平，低血糖发生风险明显更低，且有体重获益；与利拉鲁肽组相比，IDegLira能更大幅度降低HbA1c水平，且胃肠道不良事件的发生率更低。52周的延长期研究数据为IDegLira的持久降糖和长期安全性提供了进一步的支持。

DUAL Ⅲ［15］研究438例接受最大剂量GLP-1RA（利拉鲁肽每日一次或艾塞那肽每日两次）+二甲双胍±吡格列酮±磺脲类药物治疗血糖控制不佳的T2DM患者，按2∶1随机分为IDegLira治疗组和GLP-1RA维持原治疗组。结果显示，治疗26周后，与GLP-1RA维持原治疗相比，IDegLira组能够更好地改善血糖控制，HbA1c水平的估计治疗差异（Estimated Treatment Differences，ETD）为-0.94%（P＜0.001），达到HbA1c＜7%的患者比例更高（75%vs36%），空腹血糖和9点自我监测血糖水平显著改善。上述结果提示，与GLP-1RA维持原治疗相比，IDegLira治疗能够带来更好的血糖控制，可作为GLP-1RA血糖控制不佳患者有效的强化治疗方案。

DUAL Ⅴ［16］研究557例甘精胰岛素（20～50 IU）+二甲双胍（≥1 500 mg/d）治疗血糖控制不佳的T2DM患者，基线HbA1c水平为7%～10%，BMI≤40 kg/m2。受试者按1∶1随机分为IDegLira组和甘精胰岛素增加剂量（未设定剂量上限）组。结果显示，治疗26周后，与甘精胰岛素增加剂量组相比，IDegLira组HbA1c降低幅度更大（-1.81%vs-1.13%，P＜0.001），达到优效性检验水平；IDegLira组确证性低血糖事件更少（2.23vs5.05次/患者年，P＜0.001）；IDegLira组体重减轻1.4 kg，而甘精胰岛素增加剂量组体重则增加1.8 kg，差异具有统计学意义（P＜0.001）；IDegLira组平均每日剂量最终达到41剂量单位，甘精胰岛素增加剂量组最终达到66 IU，两组间胰岛素剂量的ETD为-25.47 IU，差异具有统计学意义（P＜0.001）。两组总体和严重的不良事件发生率相似。上述结果提示，与甘精胰岛素增加剂量组相比，IDegLira组可获得更好的HbA1c控制水平，同时低血糖风险更低，胰岛素用量更少，还具有体重减轻优势。

DUAL Ⅶ［17］研究506例经甘精胰岛素（20～50 IU/d）+二甲双胍治疗后血糖控制不佳的T2DM患者，按1∶1随机分为IDegLira治疗组和基础-餐时胰岛素组。结果显示，治疗26周后，IDegLira组降低HbA1c水平的能力非劣效于基础-餐时胰岛素组（P＜0.000 1）；与基础-餐时胰岛素相比，IDegLira组严重低血糖或确证的症状性低血糖的发生率降低89%；IDegLira组患者的平均体重显著下降，而基础-餐时胰岛素组患者的平均体重则显著增加；研究结束时，IDegLira组和基础-餐时胰岛素组每日胰岛素平均剂量分别为40 IU和84 IU，差异具有统计学意义（P＜0.000 1）；此外，基础-餐时胰岛素治疗需要每日4次注射，而IDegLira治疗则仅需每日一次注射。上述研究提示，IDegLira可作为替换基础-餐时胰岛素治疗方案的一种选择，不仅安全性良好，而且容易被患者接受。

除了降糖疗效、低血糖及体重变化外，心血管安全也是降糖治疗中不容重视的问题。DEVOTE［19］研究证实了德谷胰岛素的心血管安全性，其主要不良心血管事件（Major Adverse Cardiovascular Events，MACE，即心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）的发生率非劣于甘精胰岛素，风险比为0.91 （95%CI0.78～1.06）。LEADER［7］研究显示，在心血管事件高风险的T2DM患者中，与安慰剂相比，利拉鲁肽具有明确的心血管获益，可使MACE发生风险降低13%。由德谷胰岛素和利拉鲁肽组成的复方制剂IDegLira的心血管安全性又如何呢？DUAL系列研究的事后分析［20］显示，与基础胰岛素或基础-餐时胰岛素治疗相比，T2DM患者使用IDegLira治疗26周后可显著改善心血管风险标志物，其中包括HbA1c、体重、收缩压、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、游离脂肪酸及脑钠肽（Brain Natriuretic Peptide，BNP）的水平。

3 总结

IDegLira作为固定比例的复方制剂，其成分德谷胰岛素和利拉鲁肽保留了各自的药代动力学特征和降糖疗效。每日一次注射，且剂量可调，不受进餐时间限制，大大简化了治疗方案。在DUAL系列研究中，IDegLira具有有效、持久的降糖作用，低血糖风险小，且有体重获益，同时还具有良好的安全性和耐受性。因此，IDegLira为T2DM患者的降糖治疗提供了一种安全、有效、简便的新选择。