心肌声学造影评价心脏损害的应用进展

张梦娜，闫国珍（通讯作者），刘艳婷，张黎琴

（包头医学院第一附属医院病房超声科 内蒙古 包头 014010）

随着世界人口老龄化和医疗水平的提高，人类平均寿命延长，同期恶性肿瘤和心血管疾病（CVD）的发病率预计增加[1]。除动脉粥样硬化、高血压、高血脂等常见心血管疾病病因外，许多恶性肿瘤病人因化疗药物的使用也存在患CVD 风险[2]。许多心脏损害早期常表现为心肌微循环灌注异常，而非心功能明显减低，当由于冠脉循环障碍而致心肌损害的患者出现明显左心功能减低时，心肌损害往往不可逆转，因此这类患者的远期预后取决于疾病的早期发现和及时干预。心肌声学造影（Myocardial contrast echocardiography,MCE）作为一种在微循环水平观测心肌血流灌注的技术，能够通过定性及半定量分析的方法评价局部及整体心肌灌注，进而反应心脏损害情况，这对于相关心血管疾病的临床诊断、治疗以及预后的判断有着重要意义。本文就MCE评估心脏损害的临床应用进展综述如下。

1 心肌声学造影的技术原理

MCE是将超声对比增强剂（Ultrasound contrast agents，UCA）通过静脉注入血液，以显示心肌微循环灌注情况的一种新型无创声学技术[3]，当对比剂微泡经过感兴趣区域（Region of interest,ROI）时，由于声波和气-液相界面散射作用，图像信噪比大幅增强，从而提高ROI的显像对比度。经静脉注射的造影剂随血液循环进入心脏，基于其产生的较强非线性散射回波实现超声谐波成像，使用Flash 触发高机械指数（High mechanical index,HMI）能量脉冲破坏ROI 区域内所有的造影剂微泡，观察UCA 的再次充盈达峰情况，以判断心肌的微循环灌注[4]。心肌微循环灌注水平取决于血液流动速度和血管内血容量。持续匀速推注UCA 至最大回声反射信号强度时的造影剂输注浓度即代表心肌毛细血管血容量。HMI 破坏心肌区域内微泡后，极低机械指数（VLMI）成像条件下观察到UCA 随血液灌流再次到达最大回声反射信号强度平台期的速度代表心肌内血液流动速度。两者随时间的变化曲线拟合函数Y= A（1-e-βt）+ C[5]，两者相乘所得便可反应单位时间内流经心肌的血液量（Myocardial blood flow，MBF）。静息状态下，HMI 爆破后正常心肌在5个心动周期内达到再灌注平台期，负荷状态下这一过程将会加快，通常在2个心动周期内。如果心肌内UCA 显像时间延迟，则表明微循环灌注异常。任何减慢心肌内血液流速和致循环灌注血量减少的原因（如：血液粘滞度增高，循环负荷增加等）都会影响心肌血流灌注，甚至导致灌注充盈缺损[6]。近些年来对于心血管疾病如冠状动脉微血管疾病、心肌疾病、心内肿物以及肿瘤性心脏病等疾病的诊断和评估，MCE都扮演了重要角色[7]。

2 MCE评价心脏损害的临床应用

2.1 MCE评估ACS 患者行PCI 术后心肌再灌注

PCI 是目前治疗急性冠脉综合征（Acute coronary syndrome，ACS）的重要手段，区别于梗死心肌，冬眠心肌、顿抑心肌等存活心肌仍然具备收缩能力,及时进行病变冠脉的血运重建便可使之逐渐恢复正常的心肌功能，缺血再灌注损伤是PCI 术后局部心肌恢复灌流常见的并发症，术后持续监测缺血心肌微循环灌注十分必要[8]。心肌声学造影检查对于心肌血流灌注检测的灵敏度高，特异性强，辅以小剂量多巴酚丁胺负荷提高心肌兴奋度优化UCA充盈效果，便可安全、无创且有效评价非ST段抬高型心肌梗死患者行PCI 术后缺血心肌的血供恢复情况[9]。Wita Krystian 等[10]的研究表明，MCE不仅可以评价PCI 术后病变血管供血部位心肌是否恢复灌流，还可预测PCI 术后患者左心室重构情况。此外，MCE在评估AMI 患者梗死范围及程度方面与心脏磁共振（CMR）及心肌核素扫描成像（MUGA）评价结果一致性较高，且具有便携、无辐射累积等优势，可有效评估PCI 术后AMI 患者的血运重建程度、心肌再灌注情况以及判断患者预后[11]。

2.2 MCE辅助心肌梗死后溶栓治疗

在ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarCTion，STEMI）患者中，持续性冠脉微血管栓塞是导致患者局部心肌持续性血流灌注减少、梗死区域不断扩大、最终心脏重塑的主要原因，即使在发现STEMI 后及时进行心外膜血运重建，仍有超过半数患者存在冠脉微血管持续性阻塞。MCE可借助超声波的的空化作用和UCA 的血液循环灌流特点增强STEMI 患者的辅助溶栓的效果[12]。HMI 能量脉冲在目标区域迅速击破造影剂微泡的同时能作用于微血管附壁栓子，从而有效改善心肌血流灌注，缩小梗死面积。一项在人体内使用MCE辅助STEMI溶栓的临床研究通过对比PCI 术前及术后半小时使用HMI能量脉冲爆破后，可于VLMI 心肌灌注成像模式观察到原阻塞区域微血管的血流再灌注，且于后期随访过程中检测到LVEF 的恢复和缺血部位心肌室壁运动的明显改善[13]。该研究结果证明MCE可用于STEMI 患者行PCI 术后辅助溶栓，通过改善微血管阻塞，恢复局部血液灌流以预防LVEF进一步降低及出现心律失常和心力衰竭等并发症的风险。

2.3 MCE评估原发性冠状动脉微血管病变

原发性冠状动脉微血管病变（Coronary microvascular disease，CMVD）,原名心脏X综合征（Cardiac syndrome X，CSX）[14]，目前广义上将其定义为具有典型的心绞痛症状（稳定或不稳定型）并伴有冠状动脉功能异常的实验室证据，同时排除心外膜下冠状动脉病变或其他心血管疾病的综合征。其病理生理学基础与各种危险因素通过内皮细胞依赖性和非依赖性机制导致微血管功能异常有关，通常表现为冠状动脉血流储备（Coronary flow reserve，CFR）降低和微血管收缩[15]。研究表明[16]相对于正常健康人群，CSX 患者心肌血流量（MBF）减少的原因是循环血容量减少、血流速度减慢，致使局部心肌缺血而引起临床心绞痛症状。根据冠状动脉调节特点，通常直径在100 ～200μm 微小动脉对缺血最为敏感，当局部血流灌注减少时，微小动脉缺血痉挛，患者会出现典型的心前区疼痛症状[17]。ASE在2018年的指南中提出[6]，对不明原因胸痛患者应用MCE实时VLMI 成像可根据灌注情况获得额外的诊断和预测信息。当室壁运动异常时，如果对比剂在4 秒内观察到再充盈（视为正常灌注），可判断患者为中度心血管危险情况；高危患者为局部室壁运动异常同时伴有灌注异常（即再灌注延迟）。

2.4 MCE诊断应激性心肌病

应激性心肌病又称Takotsubo 心肌病，是由焦虑、突然地精神打击或身体损伤等应激反应所致。患者通常表现为类似AMI 或HF 的临床症状，ECG 检查结果与AMI 相似，但冠脉造影检查结果无阳性表现，部分患者还可于行UCG 时发现心尖部呈球形改变。Takotsubo 心肌病在临床上相对少见，目前冠状动脉造影检查是确诊的金标准，但价格昂贵且属有创性检查，作为Takotsubo 心肌病患者常规检查适用性较差，MCE安全无创、可重复性强，对Takotsubo 心肌病患者是否存在冠脉微血管病变的检出敏感度高，可对室壁各节段血流灌注进行定量分析，还可实时动态检测其他心脏病变排除AMI[18]。一项对Takotsubo心肌病患者连续随访观察发现，随时间延长MCE检测多数患者的心肌灌注和室壁运动均可恢复至正常水平，这表明即使在Takotsubo 心肌病刚发作时冠脉微循环出现局部血液灌流减少，但随应激状态解除，机体内儿茶酚胺释放减少，各节段心肌的血流灌注和室壁运动都会恢复正常[19]。心肌声学造影操作简便，对人体安全无害且相关敏感度高，是目前临床诊断Takotsubo 心肌病有效的影像学方法。

2.5 MCE检测CTRCD 的可行性

临床辅助性化学、放射治疗方案的不断优化无疑提高了恶性肿瘤患者的远期生存率。随着寿命延长，年龄相关性心血管疾病和治疗相关性心脏毒性反应的发生率也在增加。与癌症治疗相关的心血管疾病包括冠状动脉疾病、心律失常、高血压和心肌病等。肿瘤治疗相关的心功能障碍（Cancer treatment-related cardiac dysfunCTion，CTRCD）多继发于化疗药物的使用，蒽环类药物（如多柔比星等）是已知的增加CTRCD 风险的药物。据报道，在随机对照试验中，以蒽环类药物为基础的治疗方案CTRCD 发病率高达2.1%，在观察性研究中发病率为26%[20]。此外，烷基化剂（如环磷酰胺）和抗微管剂（如多西他赛）也会增加CTRCD 的风险，尤其是与蒽环素联合使用时[21]。ESC在2016年的立场文件中将CTRCD 定义为LVEF 下降10个绝对百分点，LVEF 值＜53%[22]。然而，常规二维超声心动图测值与观察者间变异性联系紧密，LVEF 用于评估CTRCD的特异性与敏感性均低于应变曲线。二维斑点追踪技术与LVEF 相比的一个关键优势在于它能够区分主动肌细胞收缩和被动肌细胞收缩。据报道，左心室整体纵向应变（GLS）可以准确预测在接受抗癌治疗后LVEF 降低[23]，GLS 相对于基线减少15%被认为是异常并且是早期识别LV 亚临床功能障碍的标志。用斑点追踪超声心动图测量GLS 似乎是早期检测CTRCD 最有效的方法。但是临床上常用的化疗药物如：异环磷酰胺、顺铂及氟嘧啶类等会导致患者冠脉血管痉挛、内皮损伤乃至急性动脉血栓形成。相关统计数据表明[22]，在接受此类药物治疗的患者中，高达18%的患者出现心肌缺血，高达7%～10%的患者表现为无症状性心肌缺血，对于这类患者GLS 虽然可预测之后无症状CTRCD和HF 的发展，但无法在心肌血流灌注异常早期进行评估。MCE可有效弥补这一短板，心肌声学造影结合斑点追踪技术可有效评估因各种原因所致心肌灌注异常及运动障碍。MCE属于新型声学对比增强技术，目前国内尚缺乏MCE在评估CTRCD 方面多中心大样本的研究，尤其是MCE结合三维立体成像的研究数据，这有待于进一步广泛深入地探索。

3 小结

心肌声学造影的合理及有效应用将会对CVD的诊断、治疗决策和远期管理发挥重要作用。MCE能够清晰显示心脏的结构和功能，利用微泡模拟红细胞流变学，从而评估心肌灌注。对冠心病患者而言，从预评价患者心肌缺血情况到行PCI 术后评估，MCE可全程监测心肌血流灌注，指导临床用药和方案调整。尤其对于STEMI患者，行PCI或冠状动脉旁路移植术后应常规使用声学对比增强技术进行随访观察，有助于患者的远期管理和预后评估。MCE可在患者床边实施，在AMI 患者血管成形术前进行M C E检查可以显示有危险的组织，术后24小时使用 MCE监测可以识别未发生血运重建的区域，MCE用于评价初次血管成形术后心肌血流灌注状态，可预测该患者的治疗结果和远期预后，提高左心室血运重建的效率。在危重病人中MCE能预测重要的CAD，并在单独的临床敏感性方面显示出更好的相关性[24]。通过对心肌血流的评估，MCE可能成为侵袭性血管造影的分类工具，增加了重要的CAD 存在的初始评估的增量价值，这可能有助于指导那些需要紧急血管造影的人[25]。

心力衰竭患者，尤其是心脏同步治疗和肿瘤放化疗导致心脏功能减低，心脏功能的评估与临床治疗决策和临床预后密切相关的患者，在超声检查中通常需要精确识别心内膜边界并测量左室射血分数以评价心脏收缩功能，但由于体型、肺气及乳腺癌术后瘢痕等因素干扰，常规UCG无法获得清晰图像，因此可将声学对比增强技术纳入此类患者的常规评估方法，以获取清晰的心内膜成像及准确的心肌微循环灌注评估。目前MCE在诊断和评估冠状动脉疾病（CAD）方面的价值已逐渐得到认可，但关于探讨 MCE在肿瘤性心脏病患者心肌损害评估中的价值却少有研究，肿瘤治疗相关心脏功能障碍（CTRCD）的相关MCE检测数据尚不完善，这些仍有待于进一步探索。