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多位点起搏与传统心脏再同步化治疗慢性心力衰竭有效性和安全性的Meta分析

2020-12-16胡威杨峰彪苏芳菊蔡晓庆张卫泽

中国循证心血管医学杂志 2020年10期
关键词:四极左室左心室

胡威,杨峰彪,苏芳菊,蔡晓庆,张卫泽,

心力衰竭是目前全球心血管领域面临的巨大挑战之一,据报道,全球心力衰竭患者已经超过3700万[1]。在药物治疗的基础上,心力衰竭的器械治疗方面取得了巨大的进展。心脏再同步化治疗是目前治疗慢性心力衰竭患者终末期最有效的治疗措施[2]。随着心脏再同步化治疗(CRT)在临床上的应用,大量的临床研究证实CRT治疗心力衰竭患者的安全性和有效性。CRT不仅能改善慢性心力衰竭患者心功能,增加运动耐量,提高生活质量,还可逆转心室重构,降低心衰患者再住院率,病死率和全因死亡率[3-5]。令人遗憾的是,长期的临床研究表明,在接受CRT治疗的患者中,约30%左右的患者治疗效果不佳,甚至是无反应性[6]。近来,已经引入了左心室四极导线介导的多位点起搏技术。初步研究发现,与传统的双心室起搏治疗相比,多位点起搏(MPP)可缩短QRS间期,增加射血分数,提高CRT应答率。本文就多位点起搏与传统心脏再同步化治疗慢性心力衰竭有效性和安全性进行评价,以期找出最佳的治疗方案,为慢性心力衰竭患者的器械治疗提供决策依据。

1 资料和方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型有关MPP和CRT治疗慢性心力衰竭的临床试验,包括随机对照研究、病例对照研究。

1.1.2 研究对象慢性心力衰竭患者,NYHA心功能分级Ⅱ~Ⅳ级,左心室射血分数(LVEF)≤35%,QRS波时限(QRSd)≥120 ms。

1.1.3 干预措施所有纳入研究者分成MPP组和CRT组;MPP组采用多位点起搏方式治疗;CRT组采用传统双心室起搏方式治疗。

1.1.4 结局指标①QRSd;②LVEF;③左心室内压最大上升速率(LVdP/dtmax);④CRT应答率。

1.1.5 排除标准①重复发表;②非原始研究;③研究缺乏相关结局指标;④动物实验,摘要;⑤缺乏对照组或对照组设置不合适;⑥无法获取原文数据或数据不全;⑦存在其他无法比较的混杂因素。

1.2 文献检索计算机检索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data和CBM数据库,搜集MPP与CRT手术治疗慢性心力衰竭的相关临床研究,检索时限均为建库截至2018年6月1日。此外,手工检索相关会议论文集,以补充获取相关文献。检索采用主题词和自由词相结合的方式,中文检索词包括:心力衰竭、心脏再同步化治疗、双心室起搏、多位点起搏、多部位起搏、左室四极导线;英文检索词包括:Heart Failure、Heart Decompensation、Cardiac Failure、Cardiac Incompetence、Cardial Decompensation、Myocardial Failure、Multisite pacing、Multisite left ventricular pacing、Multipoint Pacing、Quadripolar pacing、Quadripolar Left Ventricular Pacing、Quadripolar lead、Cardiac Resynchronization Therapy和Biventricular Pacing。以PubMed为例,其检索策略见框1。

框1 PubMed检索策略

1.3 文献筛选、资料提取由2名研究者独立筛选文献和提取资料,若遇分歧,则共同商讨解决或求助第三方。文献提取内容主要包括:①一般情况:作者、发表年份、国家等;②干预措施:多位点起搏治疗、心脏再同步化治疗等;③结局指标:QRSd、LVEF、LVdP/dtmax、CRT应答率等。

1.4 文献质量评估所纳入文献的方法学质量:随机临床对照试验采用Cochrane Handbook Version 5.2.0的质量评价[7]标准。病例对照研究采用NOS量表(Newcastle- Ottawa Scale)[8]进行评价,1~4分为低质量,5~9分为高质量。文献的质量评价由两位研究者独立完成,若遇分歧,则求助第三方。

1.5 统计分析根据Cochrane系统评价手册,采用RevMan 5.2软件[9]进行Meta分析。计数资料用比值比(OR)为效应指标,计量资料采用均数差(MD)为效应指标,各效应量均给出其点估计值及95%可信区间(CI)。纳入研究结果间的异质性采用I2进行评估分析。根据分析结果,当P≤0.1或I2≥50%时,认为各研究间异质性检验差异有统计学意义,采用随机效应模型进行分析;当P>0.1且I2<50%时,认为各研究间异质性检验差异无统计学意义,则采用固定效应模型进行分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果根据指定的检索策略检索相关文献,共检索到606篇文献,其中PubMed有72篇,The Cochrane Library有42篇,EMbase有255篇,Web of Science有211篇,CNKI有4篇,WanFang Data有13篇和CBM有9篇。排除重复文献53篇,阅读文献标题和摘要,纳入可能的相关文献共27篇。再阅读全文,共有14篇研究被排除。最终纳入13项研究[10-22]进行系统评价,文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及检索结果

2.2 纳入研究基本特征和偏倚风险评价结果纳入的13个研究[10-22]共包括慢性心力衰竭患者1195例。纳入人群的种族不限。纳入的13个研究整体质量较高(包括2个RCT、11个病例对照研究),其中3个为7分,8个为6分,3个为5分。纳入研究的基本特征见表1,偏倚风险评价结果见表2。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 Meta分析结果

2.3.1 QRS波时限(QRSd)共纳入5个研究。固定效应模型Meta分析结果显示,MPP治疗组的QRSd明显低于CRT治疗组,其差异有统计学意义(MD=-5.72,95%CI:-10.11~-1.33,P=0.01)(图2)。

图2 两组治疗后QRSd比较的Meta分析

2.3.2 左心室射血分数(LVEF)共纳入4个研究。固定效应模型Meta分析结果显示,MPP治疗组的LVEF明显高于CRT治疗组,其差异有统计学意义(MD=4.55,95%CI:3.72~5.38,P<0.00001)(图3)。

图3 两组治疗后LVEF比较的Meta分析

2.3.3 左心室内压最大上升速率(L V d P/dtmax)共纳入4个研究。固定效应模型Meta分析结果显示,MPP治疗组与CRT治疗组在提高LVdP/dtmax方面无统计学意义(MD=53.12,95%CI:-21.14~127.39,P=0.16)(图4)。

图4 两组治疗后LVdP/dtmax比较的Meta分析

2.3.4 CRT应答率共纳入5个研究。MPP治疗组在提高CRT应答率方面明显高于CRT治疗组,其差异有统计学意义(OR=3.92,95%CI:2.16~7.12,P<0.00001)(图5)。

图5 两组治疗后CRT应答率比较的Meta分析

3 讨论

随着CRT治疗在临床上的广泛应用,CRT植入的手术成功率大大得到提高,但左室最优起搏位点是目前影响CRT疗效的主要因素之一,优化CRT可以提高心脏再同步化治疗疗效[23]。近年来,随着心力衰竭的器械治疗技术的不断革新,左室四极导线技术应用而生,左室四极导线通过相互组合,提供多种起搏向量组合,寻找最佳起搏位点,不仅提高手术成功率,缩短手术时间,而且可有效避免膈神经刺激,降低左室高起搏阈值等问题。在此基础上通过介导多位点起搏治疗,可以捕获左心室更大的面积,进一步改善左室同步性,从而增加CRT反应性,提高心功能,改善临床症状,降低病死率。逐渐得到了临床医师的重视,左室四极导线介导的多位点起搏应用于临床为心力衰竭患者的CRT治疗带来了新的曙光。

表2 纳入研究的偏倚风险评价

多位点起搏治疗短期内可以有效改善急性血流动力学反应。Rinaldi等[24]研究发现,对慢性心力衰竭患者植入具有四极导线的CRT-D系统,选取左室四极导线最佳配置,采用多位点起搏治疗模式,通过测量左心室压力最大变化率发现,与传统的心脏再同步化治疗相比,左室四极导线介导的多位点起搏治疗可以显著提高急性血流动力学反应。本次Meta分析共纳入了4项[10,20-22]关于左心室内压最大上升速率的临床研究,其中3项研究[20-22]来自以Zanon为主的团队,每项研究纳入的病例数目较少,病例分组未能完全做到随机化,关于纳入的指标目前尚无统一的指南参照标准,而且受人种、地区等因素影响。尽管存在上述问题,但是通过研究发现,多位点起搏在治疗在改善慢性心力衰竭的急性血流动力学方面有一定的益处。

多位点起搏可以显著改善CRT的治疗效果。IRON-MPP试验[25]招募了507例患者,这些患者均接受了MPP系统的器械植入治疗,对其中的232例患者进行了长期跟踪随访,在出院时94例接受多位点起搏治疗,138例接受传统CRT治疗,6个月后对上述患者的临床和超声心动图随访资料进行分析,发现MPP组的LVEF明显高于CRT组,临床综合评分明显改善,QRSd也随着缩短。通过不断调整,进而发生早期激活MPP是LVEF绝对值增加的独立预测因子。Amellone等[26]对3例患者植入了具有圣犹达公司的左室四极导线的MPP-CRT除颤器的治疗系统,在3个月的随访期间没有观察到任何临床并发症,起搏/感知参数未发生明显变化。与基线资料相比,超声心动图测量结果显示患者的心室同步性得到改善,左室射血分数提提高,纽约心功能分级提升(从Ⅲ级到Ⅱ级),所有患者的活动耐力和6分钟步行试验均有所增加。本次Meta分析纳入的多项研究[11,13,14,17]均表明,多位点起搏在改善慢性心力衰竭患者的心功能方面有一定的优势,四极导线介导的MPP起搏治疗在短期随访中是安全和有效的,不仅可以改善心衰患者的心脏同步协调性,而且可以提高心功能和缓解临床症状,进而提高CRT治疗效果。

如何提高CRT应答率是目前临床医师面临的主要难题之一。Gu等[27]将52例患者按照1:1随机分成四极导联组和常规双极导联组,在出院前对所有患者进行左心室起搏配置优化,在3个月的随访过程中发现,CRT组25例患者(1例失访)中有16例(64%),四级导线组26例中有18例患者(69%)对CRT应答良好。四极导线组无反应者中再次进行优化,随访6个月时发现四极导线组26例患者中有21例(80.8%)对CRT应答良好,而CRT组中25例(68%)患者中有17例对CRT应答,同时发现四极导线组的左心室收缩末期容积缩小,LVEF和NYHA功能分级显著提升,使用四极导线并进行优化升级可以提高CRT应答率。MORE-CRT MPP[28]是一项前瞻性多中心随机对照试验,共纳入2379例患者,所有患者植入带有四极导线的CRT系统,MPP在植入时均被激活,共有1391例患者(36.6%)完成了6个月的随访,发现561/1391(40.3%)的患者无应答,长期的临床效果有待进一步观察随访。本次Meta分析纳入的5项临床[11,12,15,18,19]研究表明,与传统心脏再同步化治疗相比,多位点起搏治疗可以提高CRT应答率,对于CRT应答不良的患者,更换左室四极导线,激活多位点起搏治疗模式,不断进行升级优化,将在某种程度上解决CRT反应低下的难题。

随着左室四极导线在临床上的应用推广,左室四极导线介导的多位点起搏技术对改善心衰患者CRT治疗无应答的临床疗效具有重要的意义,为临床医师治疗心衰提供了新思路,在某种程度上也为心衰的非药物治疗发展了新方向。多位点起搏是近几年在心脏再同步化治疗基础上发展的一项新技术,目前有关多位点起搏治疗慢性心力衰竭的临床试验尚少,国内也处于探索阶段。尽管纳入此次Meta分析的文献数量少,但我们努力筛选高质量的文献以保证研究的准确性。本Meta分析存在以下局限性:①本研究纳入的英文文献数量较少,多篇文献来自于同一个研究团队,可能导致病例重复;②受原始文献研究方法质量的影响,使得本研究存在一定的局限性;③部分纳入研究的临床病例数量少,在试验设计方法上存在一定缺陷,缺乏大样本随机对照试验;④文章纳入的疗效指标(如NYHA分级、6分钟步行试验等指标)偏少,可能导致分析偏差;⑤各项研究之间存在较大的异质性,采用固定效应模型,可能影响结果的准确性。

综合上述情况,通过本次Meta研究初步发现,与传统心脏再同步化在治疗慢性心力衰竭方面相比,多位点起搏治疗可以明显增加射血分数,缩短QRS时限,提高CRT应答率。尽管两组治疗在改善急性血流动力学方面在统计学上无明显差异,但MPP的治疗效果是显著的,可能与本次纳入研究的随访时间有关。由于纳入的原始研究质量有限,确切的疗效与安全性评价有待于今后进行多中心、大规模随机对照实验研究。

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