三种不同药代动力学模型在乳腺癌诊断中的对比研究

王小玲 宋坤 杨立铭 徐阿巧 赵娟

[摘要] 目的 探討Extended Tofts模型、Reference模型、Exchange模型三种不同药代动力学模型在诊断乳腺癌中的诊断效能。 方法 选择2018年6月～2019年10月在我院收治的50例乳腺肿块患者按照病理学诊断结果分为乳腺良性病变组（n=19）、乳腺癌组（n=31）。所有患者在术前接受双侧乳腺DCE-MRI检查，采用Extended Tofts模型、Reference模型、Exchange模型分别计算乳腺肿瘤的定量灌注参数。对比两组患者的各项乳腺肿瘤定量灌注参数，选出具有统计学意义的定量灌注参数，绘制鉴别诊断乳腺癌的ROC曲线，比较各定量灌注参数的AUC、敏感度、特异度和准确度。 结果 乳腺癌组患者Extended Tofts模型中的Ktrans、Kep、Ve、Vp值均明显大于乳腺良性病变组，乳腺癌组Reference模型中的Ktrans、Kep值明显高于乳腺良性病变组，乳腺癌组患者Exchange模型中的Ve、Vp值均明显高于乳腺良性病变组，差异有统计学意义（P<0.05）。Extended Tofts模型中Ktrans、Kep值以及Reference模型中Ktrans值在鉴别诊断乳腺癌中具有较好的诊断价值，AUC均达到0.8以上，敏感度分别为93.55%、87.10%和83.87%，特异度分别为84.21%、73.68%和73.68%，准确度分别为90.00%、82.00%和80.00%。 结论 三种药代动力学模型在鉴别诊断乳腺癌上均具有一定的诊断价值，其中Extended Tofts模型中Ktrans、Kep值及Reference模型中Ktrans值在鉴别诊断乳腺癌上的诊断效能相对较高。

[关键词] 动态对比增强MRI;Extended Tofts模型;Reference模型;Exchange模型;乳腺癌

[中图分类号] R445.2          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）28-0125-04

A comparative study of three different pharmacokinetic models in the diagnosis of breast cancer

WANG Xiaoling1   SONG Kun1   YANG Liming1   XU Aqiao2   ZHAO Juan3

1.Department of Radiology， Shaoxing People's Hospital in Zhejiang Province， Shaoxing Hospital， Zhejiang University， Shaoxing   312000，China; 2.Department of Radiology， Shaoxing Central Hospital in Zhejiang Province， Shaoxing 312000， China; 3.Department of Pathology， Shaoxing People's Hospital in Zhejiang Province， Shaoxing Hospital， Zhejiang University， Shaoxing   312000， China

[Abstract] Objective To explore the diagnostic efficiency of the three different pharmacokinetic models of Extended Tofts model， Reference model and Exchange model in the diagnosis of breast cancer. Methods A total of 50 patients with breast masses admitted to and treated in our hospital from June 2018 to October 2019 were selected and divided into the benign breast lesion group（n=19） and the breast cancer group（n=31） according to the results of pathological diagnosis. All the patients received DCE-MRI examination of bilateral mammary glands before operations， and the quantitative perfusion parameters of breast tumors were calculated through Extended Tofts model， Reference model and Exchange model respectively. All quantitative perfusion parameters of breast tumors of the two groups were compared， the quantitative perfusion parameters with statistical significance were selected， the ROC curve for the differential diagnosis of breast cancer was drawn，and the AUC， sensitivity， specificity and accuracy of each quantitative perfusion parameter were compared. Results The Ktrans， Kep， Ve and Vp values in the Extended Tofts model of the patients of the breast cancer group were all significantly higher than those of the benign breast lesion group， the Ktrans and Kep values in the Reference model of breast cancer group were significantly higher than those in the benign breast lesion group， and the Ve and Vp values in the Exchange model of the breast cancer group were both significantly higher than those in the benign breast lesion group， with statistically significant differences（P<0.05）. The Ktrans and Kep values in the Extended Tofts model and the Ktrans value in the Reference model have good diagnostic value in the differential diagnosis of breast cancer， the AUC was above 0.8 in each case， the sensitivity was 93.55%， 87.10% and 83.87% respectively， the specificity was 84.21%， 73.68% and 73.68% respectively， and the accuracy was 90.00%， 82.00% and 80.00% respectively. Conclusion The three pharmacokinetic models all have certain diagnostic value in the differential diagnosis of breast cancer. Specifically， the Ktrans and Kep values in the Extended Tofts model and the Ktrans value in the Reference model have relatively high diagnostic efficiency in the differential diagnosis of breast cancer

[Key words] Dynamic contrast-enhanced MRI; Extended Tofts model; Reference model; Exchange model; Breast cancer

乳腺癌是危害女性健康的常见恶性肿瘤之一，其发病率在中国近几年持续明显上升，并且呈年轻化趋势发展[1，2]。早期的乳腺癌筛查、诊断和治疗十分重要。动态对比增强磁共振扫描（Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）不仅能够提供详尽的病变形态学信息，同时还能够提供相应的血流动力学信息，从而反映病变内部的微循环状态，有助于良恶性乳腺肿瘤的鉴别诊断[3]。DCE-MRI主要借助相关定量参数来体现肿瘤组织的血管渗透性及微循环状况，然而相关定量参数的测量需要依靠药代动力学模型来实现[4]。目前对DCE-MRI中药代动力学模型的选择尚无统一的标准，且随着DCE-MRI技术的持续发展，新的药代动力学模型也在出现[5]。本研究选择Extended Tofts模型、Reference模型、Exchange模型三种目前常用的药代动力学模型，通过对比三种不同药代动力学模型定量灌注指标在乳腺癌中的诊断效能，旨在寻找一种更加精确的乳腺DCE-MRI检查血流动力学的模型，从而为乳腺癌的鉴别诊断提供重要参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年6月～2019年10月在我院行乳腺病灶切除术或超声定位乳腺病灶穿刺活检术的50例乳腺肿块患者作为研究对象，年龄25～68岁，平均（41.28±4.31）岁，所有患者按照病理学诊断结果分为乳腺良性病变组（n=19）、乳腺癌组（n=31）。纳入标准：（1）临床查体发现乳腺肿块，超声及乳腺钼靶X线发现病变[6];（2）均为单一病灶，病灶直径>1 cm;（3）对本研究详细知情，均签署知情同意书并经我院伦理委员会审核批准。排除标准：（1）存在凝血功能障碍，心、肺、肝、肾功能障碍等手术或穿刺禁忌证者;（2）体内有金属植入物等MRI检查禁忌证或对比剂过敏者;（3）检查前接受过化学药物治疗史、放射治疗史者;（4）乳腺囊性肿块;（5）处于妊娠期、哺乳期者[7]。

1.2 方法

1.2.1 影像学检查  所有患者行双侧乳腺DCE-MRI检查，检查仪器为Siemens Verio 3.0T MR，双侧乳房相控阵线圈。患者取头先进俯卧位，双侧乳腺充分暴露，自然下垂，双臂置于头两侧。先行常规平扫再行增强扫描。脂肪抑制T2WI扫描采用FSE序列，TR 4620 ms，TE 85 ms，矩阵296×384，激励次数3次，层厚3.0 mm，层间距0.3 mm，视野360 mm×360 mm。增强扫描采用3D VIBE动态灌注序列扫描，扫描参数：VIBE脂肪抑制序列，TR 4.67 ms，TE 1.66 ms，可变翻转角5°、10°、15°，视野360 mm×360 mm，矩阵296×384，层厚1.2 mm，层数128，时间分辨率8 s。先翻转角分别为5°、10°、15°进行T1-mapping横断面扫描。再采用10°翻转角，扫描30个时相，成像时间为240 s。扫描至第2时相时采用高压注射器经肘正中静脉内注射对比剂钆双胺，使用的剂量为0.1 mmol/kg，注射速率为3.5 mL/s，注射对比剂结束后，用20 mL生理盐水冲洗。

1.2.2 数据采集和处理  将采集的所有3D VIBE动态增强序列扫描图像导入至GE公司专用工作站Omni.Kinetics软件中的Extended Tofts模型、Reference模型、Exchange模型后由同一名高年资影像科医师负责对数据进行后处理。以轴位横断面为主要测定平面，在显示病变最佳层面上，避开坏死组织、钙化及血管等，选取肿块实质成分作为感兴趣區（Region of interest，ROI），ROI为圆形，每个病灶选取最大截面积层面（肿瘤为不均匀强化时，选取病变强化最明显的区域），其上、下各一层面作为ROI。选取较为明显的乳腺内动脉或胸廓内动脉获取动脉输入函数（Artery input function， AIF）。Extended Tofts模型、Exchange模型的AIF由胸主动脉取代，拟合出胸主动脉内的对比剂时间-浓度缺陷作为乳腺血管输入函数。Reference模型的AIF由胸大肌取代。分别计算Extended Tofts模型、Reference模型、Exchange模型的定量灌注参数：容量转运常数（Ktrans）、速率常数（Kep）、血管外细胞外间隙容积（Ve）、血管间隙容积分数（Vp）。重复测量3次，取平均值作为最终结果。

1.3 观察指标

以病理学诊断为“金标准”，比较Extended Tofts、Reference和Exchange模型MRI动态定量灌注影像学指标在乳腺良恶性病变鉴别诊断中的敏感度、特异度和准确度，其中敏感度=真阳性例数/（真阳性例数+假阴性例数）×100%;特异度=真阴性例数/（真阴性例数+假阳性例数）×100%;准确度=（真阳性例数+真阴性例数）/总病例数×100%。绘制Extended Tofts、Reference和Exchange模型在乳腺良恶性病变鉴别诊断中的受试者工作特征曲线（Receiver operating characteristic curve，ROC），采用MedCalc v9.6.2.0 软件对曲线下面积（Area under curve，AUC）进行比较。

1.4 统计学处理

采用SPSS17.0进行统计学软件分析，计量资料采用（x±s）的形式表示，数据比较采用Student t检验比较进行，P<0.05为差异有统计学意义意义。

2 结果

2.1 两组经Extended Tofts模型计算的定量参数值比较

乳腺癌组患者Extended Tofts模型中的Ktrans、Kep、Ve、Vp值均明显大于乳腺良性病变组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 两组经Reference模型计算的定量参数值比较

乳腺癌组的Ktrans、Kep值明显大于乳腺良性病变组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 两组经Exchange模型计算的定量参数值比较

两组患者Exchange模型的Kep值比较，差异无统计学意义（P>0.05）;乳腺癌组患者的Ve、Vp值均明显大于乳腺良性病变组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 三种模型定量参数在鉴别诊断乳腺癌上的诊断效能

Extended Tofts模型中Ktrans、Kep值以及Reference模型中Ktrans值在鉴别诊断乳腺癌上具有较好的诊断价值，AUC均达到0.8以上，敏感度分别为93.55%、87.10%和83.87%，特异度分别为84.21%、73.68%和73.68%，准确度分别为90.00%、82.00%和80.00%。见表4、封三图3。

3 讨论

DCE-MRI技术在提供病变形态学信息的同时，同时还能够依靠灌注定量参数对肿瘤血管壁的通透性和肿瘤微循环状况进行评价，从而获得变内相应的血流动力学信息[8]。药代动力学模型能够在微循环水平上定量描述血液中对比剂分布时间的变化规律及血管内外对比剂的交换过程[9]，是测定DCE-MRI灌注定量参数的重要工具，目前常用的药代动力学模型主要包括Extended Tofts模型、Reference模型和Exchange模型[10]。

Extended Tofts是雙室模型，把组织分为血管内、血管外细胞间隙两部分，血管内细胞外体积分数为中央室，血管外细胞外体积分数为周边室，对比剂依赖浓度梯度在血管内、血管外细胞间隙交换，更接近真实的肿瘤病变生理过程[11]。该模型的前提是需要满足较高的空间分辨率和时间分辨率。但是该模型对数据采集的时间及空间分辨率均要求较高[12]，如一味的选择高空间分辨率则必然会延长扫描时间，降低时间分辨率;反之亦然。

为了克服传统“两室模型”对DCE-MRI数据采集的高时间分辨率要求，使得临床低时间分辨率采集的DCE-MRI数据也能够用于定量分析，Reference模型应运而生，Reference模型为单室模型，通常选取正常肌肉组织作为参考获得AIF，从而计算出相应的Ktrans、Kep值，对时间分别率要求较低[13]，当扫描时间分辨率、信噪比不能满足其他模型时，可选择Reference模型。然而Reference模型的参照物只能间接反映动脉血供，在高时间分辨率下不如AIF精确，其定量参数的诊断效能也相对较低[14]。

相对于以上模型，Exchange模型是一个比较新的双室模型，定义了血管内、血管外细胞间隙两个分别独立的室，假设对比剂在Ve与Vp之间的流量相等，血管与血管外细胞间隙的连接间隙不变。Exchange模型包含血流量、血容量，可以通过药代动力学公式将血流速度从Ktrans中剥离出来，获得反映真实的渗透性和血流灌注的参数[15]。然而药代动力学的拟合过程是一个很复杂并容易受到噪声影响的过程，添加一个参数会让整个计算过程变得复杂[16]。因此Exchange模型对于数据的图像质量和扫描的时间分辨率要求更高，这也限制了模型的发展。

本研究采用上述三种药代动力学模型分别计算出乳腺癌患者和乳腺良性病变患者各自的定量参数，对比发现，乳腺癌患者Extended Tofts模型中的Ktrans、Kep、Ve、Vp值均明显高于乳腺良性病变患者，乳腺癌患者Reference模型中的Ktrans、Kep值明显大于乳腺良性病变患者，乳腺癌患者Exchange模型中的Ve、Vp值均明显大于乳腺良性病变患者。两组患者经三种药代动力学模型计算出的定量参数之间存在明显差异，在鉴别诊断乳腺癌上均具有一定的诊断价值。从三种药代动力学模型定量参数的ROC曲线来看，Extended Tofts模型中Ktrans、Kep值以及Reference模型中Ktrans值在鉴别诊断乳腺癌上具有较好的诊断价值，AUC均达到0.8以上。Exchange模型测定的灌注定量参数因其AUC相对较低，敏感度、特异度和准确度不高而不予考虑。

Extended Tofts模型、Reference模型均可用于乳腺癌的临床诊断，介于Reference模型是依靠参照物（肌肉）来间接反映动脉血供，并不能反映肿瘤血管的真实情况，因此无法获得肿瘤的真实灌注情况[17-19]。而Extended Tofts模型中的AIF是根据肿瘤血管生成，更贴近实际病理情况。因此在较高时间分辨率下Extended Tofts模型对于定量参数的测定更加准确，应将其作为首选模型[20]。

综上所述，三种药代动力学模型在鉴别诊断乳腺癌上均具有一定的诊断价值，其中Extended Tofts模型中Ktrans、Kep值以及Reference模型中Ktrans值在鉴别诊断乳腺癌上的诊断效能相对较高。由于Extended Tofts模型较Reference模型能够更加真实地体现肿瘤血管的灌注情况，因此在时间、空间分辨率相对较高的情况下，Extended Tofts模型比Reference模型适用于乳腺癌的鉴别诊断。

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（收稿日期：2020-02-20）