右美托咪定复合氟比洛芬酯静脉自控镇痛用于晚期癌痛患者的临床观察

万利芹 吴菊花 苏小虎 朱伟 胡筱 刘益民 高玉杰

[摘要] 目的 探討右美托咪定复合氟比洛芬酯静脉自控镇痛用于晚期癌痛患者的镇痛效果及安全性。 方法 选取2016年12月～2020年3月宿迁市第一人民医院晚期癌痛患者60例，随机分为对照组（简称C组，30例）和右美托咪定复合氟比洛芬酯组（简称DF组，30例）。C组采用盐酸吗啡注射液，DF组在此基础上加入右美托咪定0.1 μg/（kg·h）、氟比洛芬酯0.1 mg/（kg·h），两组镇痛药物均用生理盐水稀释至200 mL，经静脉自控镇痛（Patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）输注入患者体内，持续输注剂量4 mL/h，单次注药剂量4 mL/次，PCIA锁定时间15 min。记录两组患者在PCIA前（T0）、PCIA后4 h（T1）、12 h（T2）、24 h（T3）、48 h（T4）疼痛数字（Visual analogue scale，NRS）评分、Ramsay镇静评分、患者的生活质量评分及满意度评分、48 h内吗啡用量、PCIA有效按压次数及不良反应。 结果 两组患者T1～T4时NRS镇痛评分均较T0时显著降低（P<0.05）。DF组患者T1～T4时NRS镇痛评分均较C组显著降低（P<0.05）。DF组患者T1～T4时Ramsay镇静评分均较T0时显著升高（P<0.05）。两组患者T1～T4时Ramsay镇静评分比较，差异无统计学意义（P<0.05）。两组患者T1～T4时生活质量及满意度显著高于T0时（P<0.05）;DF组患者的生活质量及满意度显著高于C组（P<0.05）。DF组患者恶心呕吐显著少于C组（P<0.05）。DF组吗啡用量及PCIA按压次数显著少于C组（P<0.05）。 结论 右美托咪定复合氟比洛芬酯静脉自控镇痛能够显著增强晚期癌痛患者的镇痛效果，能够显著改善患者的生活质量，减少吗啡用量及不良反应。

[关键词] 右美托咪定;氟比洛芬酯;晚期癌痛;静脉自控镇痛

[中图分类号] R614          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）28-0138-05

Clinical observation of dexmedetomidine combined with flurbiprofen axetil for patient-controlled intravenous analgesia in patients with advanced cancer pain

WAN Liqin1   WU Juhua1   SU Xiaohu1   ZHU Wei2   HU Xiao3   LIU Yimin3   GAO Yujie3

1.Department of Anesthesiology， Suqian First People's Hospital in Jiangsu Province， Suqian   223900， China; 2.Department of Anesthesiology， the First Affiliated Hospital with Nanjing Medical University， Nanjing   210029， China; 3.Department of Medical Oncology， Suqian First People's Hospital in Jiangsu Province， Suqian   223800， China

[Abstract] Objective To investigate the analgesic effect and safety of dexmedetomidine combined with flurbiprofen axetil for patients with advanced cancer pain. Methods A total of 60 patients with advanced cancer pain admitted to Suqian First People's Hospital from December 2016 to March 2020 were selected and randomly divided into the control group（group C， n=30） and the dexmedetomidine combined with flurbiprofen axetil group（group DF， n=30）. Group C was treated with morphine hydrochloride injection， while group DF was additionally treated with dexmedetomidine（0.1 μg/[kg·h]） and flurbiprofen axetil（0.1 mg/[kg·h]） on the basis of group C. The analgesic drugs in both groups were diluted to 200 mL with saline， and then injected into patients through PCIA（Patient-controlled intravenous analgesia）. The continuous injection dose was 4 mL/h， the single injection dose was 4 mL/time， and the PCIA lockout time was 15 min. The scores of numerical rating scale（NRS）， Ramsay sedation scale， quality of life（QoL） scale and satisfaction scale of patient before PCIA（T0）， 4 h（T1）， 12 h（T2）， 24 h（T3） and 48 h（T4） after PCIA， morphine dosage， PCIA effective compression times and adverse reactions within 48 hours after PCIA were recorded. Results The scores of NRS and Ramsay sedation scale in both groups were significantly lower at T1-T4 than those at T0（P<0.05）. NRS score in DF group was significantly lower than that in group C at T1-T4（P<0.05）. Ramsay sedation score in group DF at T1-T4 was significantly higher than that at T0（P<0.05）. There was no significant difference in Ramsay sedation scale score between the two groups at T1-T4（P<0.05）. The scores of QoL scale and satisfaction scale of patient in both groups were significantly higher at T1-T4 than those at T0（P<0.05）. The scores of QoL scale and satisfaction scale of patient in group DF were significantly higher than those in group C（P<0.05）. Nausea and vomiting in group DF was significantly lower than those in group C（P<0.05）. Morphine dosage and PCIA compression times in group DF were significantly lower than those in group C（P<0.05）. Conclusion Dexmedetomidine combined with flurbiprofen axetil for PCIA can significantly enhance the analgesic effect of patients with advanced cancer pain， significantly improve the QoL of patients， and reduce morphine dosage and adverse reactions.

[Key words] Dexmedetomidine; Flurbiprofen axetil; Advanced cancer pain; Patient-controlled intravenous analgesia

疼痛是癌症患者最常见和难以忍受的症状之一，严重影响癌症患者的生活质量。晚期癌症患者的疼痛发生率可达60%～80%，其中1/3的患者为重度疼痛[1]，造成抑郁、焦虑、失眠、乏力、全身情况恶化或严重干扰抗癌治疗的施行。解除疼痛，提高患者有限时间的生活质量已成为首要解决的问题[2]。但晚期癌痛顽固难治，对镇痛药物不敏感，采用多模式镇痛能获得良好的镇痛效果，其镇痛药物主要为阿片类药物、非甾体类镇痛药和α2肾上腺素能受体激动药[3]。吗啡是最有效的WHO三阶梯癌痛治疗药物，在治疗晚期癌痛方面发挥重要作用[1]，但长期大量应用吗啡会导致药物耐受及痛觉过敏。氟比洛芬酯是一种以脂微球为载体的非甾体靶向抗炎镇痛药，不会通过血脑屏障，没有中枢抑制作用，不影响呼吸[4]。右美托咪啶是一种新型α2肾上腺能受体激动剂，可抑制神经元放电，有镇静、镇痛、抗应激反应及抗焦虑作用，几乎无呼吸抑制作用[5]。本研究探讨右美托咪定、氟比洛芬酯及阿片类药物静脉自控镇痛三者联合作用于晚期癌痛患者的效果和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究所有患者均签署PCIA知情同意书，经医院医学伦理委员会批准。选择2016年12月～2020年3月宿迁市第一人民医院晚期癌痛患者60例，经过WHO推荐的癌痛三阶梯止痛治疗，口服、外用及肌注镇痛效果欠佳或不良反应明显者，其中男38例，女22例，年龄25～80岁，平均（64.85±10.21）岁;其中肺癌13例，胃癌8例，肠癌5例，胰腺癌5例，胆囊癌4例，肝癌3例，妇科肿瘤10例，肾癌4例，乳腺癌8例。按随机数字表法分为两组，右美托咪定复合氟比洛芬酯组（DF组）和对照组（C组），每组各30例。两组患者性别、年龄、体重、原发肿瘤类型、治疗前不良反应、治疗前24 h等效吗啡用量比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

纳入标准[6]：（1）经过确诊为晚期恶性肿瘤患者;（2）经三阶梯药物镇痛治疗疼痛控制不佳或副作用大患者不能耐受或口服给药困难者，疼痛数字评分（NRS）评分≥5分和（或）爆发痛次数≥3次/d者;（3）同意使用PCIA泵给药，患者及其家属经过宣教能够充分理解PCIA泵的优点及风险，能够按需自行操作PCIA泵者。排除标准[7]：（1）恶病质者;（2）药物依赖史者;（3）酗酒史者;（4）过敏史者;（5）胃黏膜损伤及溃疡病史者;（6）心电图报告异常者;（7）凝血功能异常者;（8）肝肾功能异常者;（9）合并认知功能严重障碍无法进行评分者;（10）术前1周使用喹诺酮类抗生素者。

1.2 方法

将患者PCIA前24 h使用的阿片类药物换算为等效口服吗啡剂量。镇痛液配方∶C组采用盐酸吗啡注射液（东北制药集团沈阳第一制药有限公司，国药准字：H21021995，规格：1 mL：10 mg），PCIA初始剂量为口服剂量的1/3;DF组在C组基础上给予右美托咪定（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字：H20090248，批号：20090248，规格：2 mL∶200 μg）0.1 μg/（kg·h）（总量不超过200 μg）、氟比洛芬酯（北京泰德制药股份有限公司，国药准字：H20041508，批号：20041508，规格：5 mL∶50 mg）0.01 mg/（kg·h）（总量不超过200 mg）。两组镇痛药物均加入托烷司琼8 mg用生理盐水稀释至200 mL，药物经静脉自控输注泵输注入患者体内。负荷剂量4 mL，背景剂量4 mL/h，单次注药剂量4 mL/次，PCIA锁定时间15 min，随时评估镇痛疗效，方便随时调节药物输注参数。镇痛泵安装结束后让患者随身携带，教会患者或其家属使用镇痛泵的正确和疼痛评分、镇静评分、生活质量及患者满意度评分方法，在床旁备氧气，有异常于第一时间向医护人员反映。开始实施PCIA后停用其他阿片类镇痛药，密切监测患者生命体征，尤其要注意患者呼吸和意识有无改变。如若患者出现呼吸抑制及意识改变时，需将背景剂量及自控剂量调小，将锁定时间延长。反之，患者如果出现镇痛效果不佳时，需将背景剂量及自控剂量调大，患者如果出現爆发性疼痛，需要告知患者或家属及时按下自控镇痛按钮。两组患者若在治疗中出现其他不良反应均给予对症处理。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 镇痛评分  采用疼痛数字分级法[8]（Numeric rating scale，NRS）评估疼痛，0分为无痛，1～3分为轻度疼痛，4～6分为中度，7～10分为重度疼痛。观察记录两组患者在PCIA前（T0）、PCIA后4 h（T1）、12 h（T2）、24 h（T3）、48 h（T4）时的NRS评分。

1.3.2 镇静评分  采用Ramsay镇静评分评估镇静状态[9]：1分，患者焦虑或激动不安;2分，患者平静合作，具有定向力;3分，患者入睡，能听从指令;4分，嗜睡，大声呼喊反应敏捷;5分，患者嗜睡，大声呼喊反应迟钝;6分，嗜睡，对刺激无反应;其中2～4分镇静满意，5～6分镇静过度。观察记录两组患者在PCIA前（T0）、PCIA后4 h（T1）、12 h（T2）、24 h（T3）、48 h（T4）时的Ramsay评分。

1.3.3 生活质量评分  采用肿瘤病人生活质量评分表[10]评估，该评分表包括食欲、睡眠、精神状态、疲乏状态和日常生活5个方面，采用1～5分制，1分为最差，5分为最好。观察记录两组患者48 h内生活质量评分。

1.3.4 满意度评分[6]  采用0～10分制：0～4分为不满意，5～8分为满意，9～10分为非常满意。选择同一个癌痛患者家属进行满意度测评。观察记录两组患者48 h内满意度评分。

1.3.5 其他  观察记录两组患者吗啡用量、PCIA按压次数及便秘、恶心呕吐、嗜睡、皮肤瘙痒、躁动、呼吸抑制等不良反应的发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS17.0统计学软件进行数据处理，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组内比较采用重复测量的方差分析，组间比较采用t检验;P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者PCIA前后镇痛、镇静评分比较

DF组及C组患者在T1～T4 NRS评分均显著低于PCIA前（P<0.05）。DF组患者T1～T4各时间点NRS评分显著低于C组（P<0.05）。DF组患者及C组患者PCIA后T1～T4 Ramsay镇静评分较T0时显著升高（P<0.05），两组患者T1～T4各时间点Ramsay镇静评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.2 两组患者PCIA前后生活质量和满意度评分比较

两组患者在T1～T4的生活质量得分和满意度得分较T0均显著升高（P<0.05）;DF组患者在T1～T4各个时间段的生活质量评分和满意度评分显著高于C组（P<0.05）。见表3。

2.3 两组患者不良反应、吗啡用量及PCIA 按压次数比较

DF组患者出现恶心、呕吐显著少于C组（P<0.05）。DF组患者48 h内吗啡用量及PCIA泵按压次数显著少于C组（P<0.05）。DF组患者无呼吸抑制发生，C组有1例患者呼吸抑制。见表4。

3 讨论

晚期癌症患者疼痛剧烈，对患者及家属的生活质量造成极其严重的影响。晚期癌痛顽固难治，患者常伴有严重的消化功能障碍，给予口服镇痛药不仅加重消化道症状，而且难以达到满意的镇痛效果，为提高晚期癌痛患者的镇痛效果，改变用药途径，采用多模式镇痛，加强不同类药物不同给药途径间的联合应用是提高阿片类药物临床疗效，减轻不良反应的重要手段，已成为当前癌痛治疗的一种趋势[11-12]。

右美托咪定具有镇静、镇痛、抗焦虑及抑制交感神经兴奋的作用，可通过激动交感神经末梢和脊髓的α2受体发挥辅助镇痛作用，抑制癌痛患者异常交感神经活动和去甲肾上腺素释放而稳定内环境，改善睡眠、疼痛的恶性循环。右美托咪定可以减少镇痛药的用量，减少机体应激反应，还可以预防恶心、呕吐的发生[13]。有研究报道右美托咪定联合吗啡静脉自控镇痛可有效、安全、稳定地控制晚期癌痛，能显著减少吗啡用量及不良反应，延长镇痛时间，显著提高患者的生存质量，适合晚期癌痛患者的治疗[6，14]。氟比洛芬脂是一种以脂微球为药物载体、具有靶向镇痛作用的非淄体类抗炎镇痛药，通过抑制前列腺素的合成发挥镇痛作用，并提高痛阈，从而使阿片类药物用量减少[15]。氟比洛芬酯可在不影响背景癌痛治疗药物用量的基础上，有效缓解爆发痛，对于大剂量阿片类药物疗效不佳的难治性癌痛有良好的效果，且副作用的发生率显著降低[16]。有研究报道[17]氟比洛芬酯复合阿片类药物静脉注射通过提高血浆β-内啡肽水平增强难治性癌痛的镇痛效果。

本研究将右美托咪定、吗啡和氟比洛芬酯联合应用，既能起到抗交感的作用，又能作用于阿片受体，还可以抑制炎症疼痛反应，三种机制发挥镇痛镇静作用，降低各自的不良反应。本研究将等效转换的吗啡注射液、右美托咪定及氟比洛芬酯经静脉自控镇痛（PCIA）的方法持续给药，可有效维持药物的有效浓度，避免由于剂量不足或剂量过大而引发不良反应，做到用药个体化[18];本研究参照文献[6]及临床经验选用右美托咪定剂量，参照文献[19]及临床经验选用氟比洛芬酯剂量，两者均为安全剂量。

本研究结果显示，两组患者PCIA后各时点NRS镇痛评分均较PCIA前显著降低，说明患者静脉自控镇痛较口服用药能够取得更好的镇痛效果。DF组患者各时点NRS镇痛评分均较C组显著降低，DF组吗啡用量及镇痛泵按压次数显著少于C组，说明右美托咪定复合氟比洛芬酯能够显著减轻患者的疼痛。

本研究结果显示，两组患者PCIA后各时点Ramsay镇静评分均较PCIA前时显著升高，可能与PCIA较口服用药疼痛显著缓解有关。本研究中两组患者均未发现有镇静过度，可能与本研究中选择右美托咪定剂量较低及吗啡用量减少有关。

本研究结果显示，DF组患者PCIA后恶心、呕吐发生率較C组显著降低，可能与吗啡用量显著减少及右美托咪定本身可以减少患者的恶心、呕吐发生有关;DF组患者PCIA后生活质量及满意度显著高于PCIA前，可能与PCIA较口服疼痛显著缓解有关;DF组患者的生活质量及满意度显著高于C组，可能与疼痛显著缓解及吗啡用量显著减少从而减少吗啡的不良反应有关。

综上所述，右美托咪定复合氟比洛芬酯用于晚期癌痛患者，能够显著改善癌痛患者镇痛效果，减少吗啡用量及不良反应，提高患者生活质量及满意度。

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（收稿日期：2020-07-08）