别嘌呤醇与非布司他治疗痛风伴高尿酸血症的疗效对照研究

张正芳，王健，赵书山

（东阳市人民医院，浙江 东阳 322100）

痛风是在肾脏、骨关节和皮下等部位的单钠尿酸盐结晶沉积而导致的一种急、慢性炎症和组织损伤的症状[1]。其中高尿酸血症是痛风的生物化学基础，通过血管内皮素-1（Endothelin-1，ET-1）及活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）作用使心室发生不可逆性重构，引起高血压、冠心病等[2]。目前临床首推黄嘌呤氧化酶抑制剂作为高尿酸血症一线治疗药物，其中美国风湿病学会（ACR）[3]及欧洲抗风湿病联盟（EULAR）痛风治疗指南中将别嘌醇及非布司他作为一线降尿酸药物。然而，别嘌醇产生的皮肤不良反应使患者对药物不耐受。非布司他是一种新型的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有较好的降尿酸疗效，临床上具有耐受性好、不良反应少等优势，目前受到临床研究的追捧[4]。本文观察别嘌呤醇和非布司他治疗痛风伴高尿酸血症的疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入标准：（1）自愿入组参与本次研究；（2）符合2015年ACR/EULAR痛风合并高尿酸血症的临床诊断标准[5]；（3）血尿酸≥480μmoL/L；（4）HLA-B5801 阴性。排除标准：（1）原发性高尿酸血症患者；（2）患有心脑血管疾病、肝肾功能不全者，或有恶性肿瘤或脑梗死病史；（3）妊娠或哺乳期妇女；（4）身体缺陷、意识障碍或因其他原因无法配合临床试验者；（5）有关节炎症者；（6）近1个月内使用过糖皮质激素、阿司匹林或其他水杨酸类制剂等影响尿酸的药物，或近期服用过其他降尿酸药物的患者。选择2017年3月-2019年9月本院收治符合以上入组标准的痛风合并高尿酸血症患者214例，按随机数字表法分为别嘌呤醇组及非布司他组，两组性别、年龄、病程一般资料差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，详见表1。本研究经医院伦理委员会审查通过且患者知情同意。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法 所有受试者进行低钠、低脂、低嘌呤饮食，多饮水，避免食用酸性食物，同时适当运动，保持尿量2～3L/d。别嘌呤醇组：给予别嘌呤醇缓释胶囊（黑龙江澳利达奈德制药有限公司，国药准字 H20041338）每次 0.25g，1次/d口服；同时服用碳酸氢钠片（广州康和药业有限公司，国药准字H44021960）每次 1g，3次/d口服。非布司他组：给予非布司他片（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字 H20130081）每次 80mg，1次/d口服；同时服用碳酸氢钠片，生产厂家和服用方法同别嘌呤醇组。两组均连续服用8周，并根据患者实际情况调整药量。

1.3 观察指标 （1）炎症反应。采用ELISA法测定并比较治疗前后的炎性因子，外周血（TNF-α、IL-1 及 IL-6）水平[6]；（2）血尿酸水平。采用 ELISA法测定患者治疗前后外周血尿酸水平；（3）疗效与不良反应。疗效依据血尿酸变化[7-8]判定，显效：血尿酸≤380mmol/L或下降＞35%；有效：血尿酸＞380～440mmol/L或下降20～35%；无效：血尿酸≥440mmol/L或下降＜20%，总有效=显效+有效；记录治疗后患者不良反应发生率；（4）症状改善。采用视觉评分法（VAS评分）[7]评价痛风症状改善情况；按痛风症状评分表（表2）[8]对患者治疗前后5个方面的症状进行评分。

表2 痛风症状评分表

1.4 统计学处理 采用SPSS 25.0进行统计学分析。计量资料用（±s）表示，采用 t检验；计数资料、等级资料的统计描述用频数、构成比表示，采用χ2检验。

2 结果

2.1 炎症反应与血尿酸水平 治疗前，两组TNF-α、IL-1、IL-6 表达水平差异无统计学意义 （P＞0.05）；治疗后，非布司他组炎性因子TNF-α、IL-1、IL-6表达水平显著低于别嘌呤醇组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。治疗前两组血尿酸水平差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后非布司他组血尿酸水平显著低于别嘌呤醇组，差异具有统计学意义（P＜0.01），详见表3。

表3 两组治疗前后炎性因子与血尿酸水平比较（±s）

表3 两组治疗前后炎性因子与血尿酸水平比较（±s）

与别嘌呤醇组比较**P＜0.01

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2.2 疗效与症状改善 治疗8周后，非布司他组总有效率（91.6%）高于别嘌呤醇组（81.3%），差异有统计学意义（P＜0.05），详见表 4；治疗前，两组关节疼痛、压痛、活动障碍及肿胀度评分差异无统计学意义（P＞0.05）性；治疗后，非布司他组关节疼痛、压痛、活动障碍及肿胀度评分均显著低于别嘌呤醇组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。详见表5。

表4 两组疗效比较[n（%）]

表5 两组痛风症状评分（±s）

表5 两组痛风症状评分（±s）

与别嘌呤醇组比较**P＜0.01

组别 n 关节疼痛 压痛 活动障碍 肿胀度别嘌呤醇组 107 1.31±0.30 1.1±0.33 1.19±0.38 0.89±0.27非布司他组 107 0.90±0.20**0.79±0.25**0.63±0.24** 0.87±0.31**

2.3 不良反应 别嘌呤醇组14例（13.1%）发生不良反应，其中皮疹4例，消化道反应5例，末梢神经炎例3例，过敏性血管炎2例；非布司他组8例（7.5%）发生不良反应，其中胃肠道反应4例，过敏性反应3例，泌尿系统病变1例。两组不良反应差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

高尿酸血症和痛风在中国越来越普遍。2009-2010年，中国成年人中高尿酸血症患者达8.4%。高患病率可能与饮酒、过多摄取含糖饮品以及肥胖有关[8]。尿酸是嘌呤代谢的产物，黄嘌呤氧化酶抑制剂是高尿酸血症长期治疗的关键药物，别嘌呤醇和非布司他是其中常见的两种。别嘌呤醇转化为其活性代谢物氧嘌呤醇，氧嘌呤醇可逆地阻断黄嘌呤氧化酶[9]。非布司他是一种非嘌呤选择性的黄嘌呤氧化酶抑制剂，作为XOIs通过抑制黄嘌呤氧化酶活性，从而抑制次黄嘌呤转化为黄嘌呤，切断其生成尿酸的渠道，从而起到降尿酸的作用[10]。

研究发现，尿酸晶体通过复杂的细胞机制诱发炎症，主要涉及炎性小体和Toll样受体，它们也参与痛风炎症的发病机制[11]。高尿酸患者在痛风发作时会发生强烈的炎症反应，产生大量的炎性因子如TNF-α、IL-1、IL-6等，这些炎性因子的升高又会导致患者体内产生血小板介质，从而加剧炎症反应，使痛风症状加剧。本研究结果显示，经非布司他治疗的患者其TNF-α、IL-1及IL-6水平显著降低（P＜0.01），较别嘌醇治疗明显。

血尿酸水平下降有利于体内尿酸结晶溶解，减轻受累关节的炎症反应。Akimoto等[12]指出，非布司他从治疗开始1个月即可显著降低血尿酸水平，70.5%患者可下降至6.0mg/dL。治疗前两组血尿酸水平差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后非布司他组血尿酸水平显著低于别嘌呤醇组（P＜0.01），表明非布司他能更有效地降低患者血尿酸水平。

两种药物对痛风患者的疼痛和其他症状的改善情况提示，治疗前两组关节疼痛、压痛、活动障碍及肿胀度评分无显著性差异，治疗后非布司他组关节疼痛、压痛、活动障碍及肿胀度评分均显著低于别嘌呤醇组（P＜0.01），非布司他对于改善通风患者的疼痛和其他症状均较有效。

别嘌呤醇虽然是临床中最常见的降尿酸药物，但其不良反应发生率普遍较高，甚至会诱发罕见但极其严重的斯-詹综合征（Stevens-Johnson Syndrome，SJS）或中毒性表皮坏死松解症（Toxic Epidermal Necrolysis，TEN）[13]。据报道，人类白细胞抗原B等位基因HLA-B5801是别嘌呤醇诱导的不良反应的遗传标记[14]。在香港[15]、韩国[16]和泰国[17]中发现HLA-B5801和别嘌呤醇诱导的SJS/TEN之间有很强的相关性。Emmanuelle等[18]SJS和TEN的全基因组关联研究也证实，HLA-B5801等位基因与别嘌呤醇相关。因此，临床医生开别嘌呤醇处方前应先筛选HLA-B5801基因型，可避免别嘌呤醇诱导的SJS/TEN。基于此，本研究入组标准中排除了HLA-B5801基因型患者，治疗过程中并无SJS或TEN发生，且非布司他组与别嘌呤醇组不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05），说明与别嘌呤醇相比，非布司他治疗痛风伴高尿酸血症的不良反应并未增加。

综上所述，非布司他治疗痛风伴高尿酸血症可以有效地改善患者症状，减轻炎症反应并降低血尿酸水平，其疗效及安全性均较好，值得推广应用。