PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗相关不良反应研究现状

赵 涵,黄 伟,曾越灿

近年来，程序性死亡受体1/配体1(PD-1/PD-L1)抑制剂在肿瘤免疫疗法中取得了划时代的进步[1-3]。PD-1/PD-L1是1992年在消亡的T细胞杂交瘤中发现的。PD-1是一种细胞表面受体[4]，在与PD-L1结合后，通过抑制T细胞受体信号传导通路，抑制外周T细胞激活的同时导致多种细胞因子分泌减少[5-6]，并影响肿瘤微环境，身体监测和清除肿瘤细胞的能力降低，从而产生免疫逃逸[7-9]。故可推断PD-1/PD-L1途径的抑制恢复了免疫系统对肿瘤细胞的清除能力。PD-1/PD-L1抑制剂主要目的是阻断肿瘤细胞和T细胞间的相互作用。

1 PD-1/PD-L1抗体药物常见不良反应

肿瘤免疫疗法不同于传统治疗，它是通过自身的免疫系统来杀伤肿瘤[10]。因此，与其他临床抗肿瘤细胞毒性药物不良反应不同，在大多数情况下，免疫治疗相关药物不良反应较轻[11-12]。但免疫治疗在过度激活T细胞抗肿瘤的同时，也打破了正常免疫系统的稳定，过度免疫导致免疫耐受紊乱，产生自身免疫性疾病，从而发生免疫相关不良反应(immune-related adverse event, irAE)。使用PD-1/PD-L1抗体的不良反应通常与免疫相关，可见于全身各系统[13-15]，包括皮疹、瘙痒、荨麻疹、白癜风等皮肤疾病[12,16]，免疫性肺炎[17]，肝炎、结肠炎等消化系统疾病[18]，以及乏力、恶心、电解质紊乱等。

1.1PD-1抗体常见不良反应

1.1.1Nivolumab相关不良反应：Nivolumab是一种完全人源化的IgG4单克隆抗体。Nivolumab在一项对129例非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma，NSCLC)患者的研究中表明有良好的耐受性，14%的患者在给药后出现了3级或4级严重不良反应，其中6%为irAE。免疫性肺炎是Nivolumab引起的严重不良反应，部分患者可导致死亡[19]。另一项对300例实体瘤患者进行的NivolumabⅠ期研究显示，17%的患者发生3～4级不良反应，其中1例肺炎和1例缺血性脑卒中患者死亡，另外12%的患者因无法耐受不良反应而终止治疗[20]。在针对107名黑色素瘤的Nivolumab I期临床研究中显示，5%的患者发生3或4级不良反应，多见于消化系统不良反应和内分泌失调[21]。

1.1.2Pembrolizumab相关不良反应：Pembrolizumab是2014年批准用于临床的PD-1单克隆抗体。在一项包含495名NSCLC患者的Ⅰ期临床试验中表明，Pembrolizumab引起的不良反应包括乏力、皮肤瘙痒和食欲缺乏，且不同剂量组均有出现。美国临床肿瘤学会报告了1例包含411名晚期恶性黑色素瘤患者的Ⅰ期临床试验，指出Pembrolizumab所致主要不良反应为乏力、皮肤瘙痒伴皮疹等，但3～4级严重不良反应并不多见[22]。

1.1.3BGB-A317相关不良反应：BGB-A317是另一PD-1单克隆抗体。在一项包含100名晚期实体瘤患者的I期临床试验显示，BGB-A317常见的不良反应包括乏力、恶心、腹泻、瘙痒伴皮疹等，其中3～4级不良反应为乏力、内分泌失调、肝功能异常、结肠炎、输液反应等，但发生率并不高[23]。

1.2PD-L1抗体常见不良反应

1.2.1Atezolizumab相关不良反应：Atezolizumab是2016年批准用于临床的PD-L1单克隆抗体。AtezolizumabⅠ期临床试验表明，其在试验剂量范围内安全性较好，最常见不良反应为乏力、低热、恶心等自限性轻度不良反应，严重不良反应很少见[24]。

1.2.2Durvalumab相关不良反应：Durvalumab是2017年批准用于临床的PD-L1单克隆抗体。Ⅰ期临床试验表明Durvalumab耐受性良好，未见关于肺炎、高血糖和结肠炎等严重不良反应的报道[25]。

1.2.3Avelumab相关不良反应：Avelumab是一种IgG1单克隆抗体。在一项包含88例转移性Merkel细胞癌患者的Ⅱ期临床试验中表明，Avelumab常见不良反应是乏力(23.9%)和注射部位反应(17.0%)，但均为轻度不良反应[26]。

1.2.4BMS-936559相关不良反应：BMS-936559是一种IgG4型PD-L1单克隆抗体。在包含207名晚期实体瘤患者的临床试验中显示，BMS-936559相关不良反应多为轻度皮疹、过敏反应、输液反应、内分泌失调、眼睛干涩、腹泻、肝功能异常等[27]。在另一项包含207例转移性黑色素瘤、NSCLC、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌症和肾癌患者的Ⅰ期临床研究中发现，仅9%的患者出现3～4级BMS-936559相关不良反应[28]。

1.3联合用药不良反应 需注意的是，在Nivolumab联合Ipilimumab治疗94例恶性黑色素瘤的Ⅰ期临床研究中发现，22例因不良反应而终止治疗，1例因结肠炎死亡[29]。在另外一项关于Nivolumab联合Tarceva靶向治疗EGFR突变阳性的NSCLC的临床研究中发现，3～4级不良反应包括肝功能异常、腹泻和肾炎，但发生率并不高[30]。关于Nivolumab联合酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗晚期肾癌的研究中发现，3～4级不良反应发生率高达73%和60%[31]。由此可见，联合用药虽然可显著提高药物疗效，但不良反应也不容忽视，需进一步评估PD-1/PD-L1抑制剂联合用药的有效性和安全性。

1.4联合放疗 临床试验表明，有胸部放疗史患者中，63%出现肺毒性，13%出现与治疗相关的肺毒性；无胸部放疗史者中，40%出现肺毒性，1%出现与治疗相关的肺毒性。故可推测联合放疗有可能增加了免疫治疗不良反应的总发生率，但3级及其以上治疗相关的肺毒性发生率两组无明显差异[32]。然而到目前为止,关于免疫治疗联合放疗的不良反应报道很少，我们期待在未来获得更多的临床证据，以支持免疫疗法与放疗相结合的疗效和安全性。

2 肿瘤免疫治疗引起的超进展

随PD-1/PD-L1抑制剂临床的广泛应用，其另一严重不良反应——超进展正引起人们关注。部分患者在治疗后短期内原有病灶迅速增大或出现多处新病灶，随后再缩小，在无症状加重的情况下，我们将其定义为假性进展；而对治疗后肿瘤生长显著加快，无缩小趋势，预后不良的现象定义为超进展[33]。

超进展是由Lahmer首次提出，其在一项关于89例晚期NSCLC患者接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的研究中提出了超进展的存在[34]。随后2017年Kato等[35]指出，接受免疫治疗患者的超进展发生率约为9%，且在>65岁的老年患者中发生率高达19%；该研究得出结论，超进展与肿瘤负荷、肿瘤类型、治疗史和PD-L1表达水平无关，但与患者年龄和总生存期有关。目前免疫治疗导致的超进展已引起了人们的广泛关注，如何在用药前预测或用药中尽早发现肿瘤超进展的发生具有重要临床意义。

3 肿瘤免疫治疗相关不良反应的可能机制

关于肿瘤免疫治疗相关不良反应的发生机制尚不完全清楚，目前认为其可能与细胞因子释放综合征(cytokine-release syndrome, CRS)相关。CRS是一种潜在的危及患者生命的全身炎性反应，它因受细胞毒性损伤释放的炎症因子刺激而激活，导致免疫细胞异常激活[36]。CRS介导的细胞因子包括γ-干扰素、白细胞介素-2、白细胞介素-6、白细胞介素-8、白细胞介素-10、单核细胞趋化蛋白1和可溶性白细胞介素-6受体等，其中白细胞介素-6发挥了最重要的作用[37]。已证实在使用PD-1/PD-L1抑制剂期间发生的自身免疫性内分泌疾病与免疫耐受的破坏相关。研究表明，抗PD-1治疗后甲状腺功能受损患者的甲状腺自身抗体增加[38]，这可能是致甲状腺功能障碍的主要原因[39]。一组胰岛素依赖型糖尿病患者应用PD-1抑制剂治疗后，糖尿病特异性CD8+ T细胞抗原增加，糖尿病自身抗原阳性率也升高[40]。

4 小结

PD-1/PD-L1抑制剂作为肿瘤免疫治疗药物，具有疗效好、不良反应轻微的优点。由于肿瘤免疫治疗与传统治疗方法作用机制的不同，其引起的不良反应谱也不同，不同肿瘤性疾病免疫相关不良反应的类型也不同，但大部分具有可逆性、易管理性。同时PD-1/PD-L1抑制剂与其他抗癌药物或放疗相结合取得了显著疗效，但对其治疗产生的相关不良反应不容忽视。通过早期诊断和适当管理来减少PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤患者治疗中的不良反应仍然是今后我们的研究方向。