儿童脓毒症研究进展

司秋圆，钟绍文，刘 泽，黄艳智*

（长春中医药大学临床学院，吉林 长春 130000）

目前，脓毒症的临床研究要远落后于成人，且缺乏适合儿童脓毒症诊治标准/指南，全球每年死亡的儿童和新生儿中约70%是与脓毒症相关的[1]。由于低龄儿童各器官、系统发育尚不完善，更易出现多器官功能障碍综合征及感染灶难以局限，促使脓毒症成为全球儿童发病和死亡的主要原因[2]。因此，研究脓毒症的发病机制，是探索脓毒症诊治的第一步。

随着现代医学的发展，脓毒症的死亡率有所降低，但仍较为棘手。有研究显示，即便患儿出院后脓毒症依然会威胁着患儿的生命，且会造成部分幸存者身体或神经认知功能的下降，生长发育落后等问题[3]。目前就其发病机制的研究包括炎症初期炎性细胞和细胞因子的改变，后期细胞的凋亡和坏死、凝血功能的改变和机体免疫功能的[4]变化，此外基因多态性对疾病的发生发展也有很大的影响。脓毒症与全身炎症反应、机体多器官及多系统的病理生理改变密切相关，但其发病机制至今尚未完全阐明。以下从多方面进行阐述。

1 脓毒症与基因多态性

基因和蛋白质分子上的变化是机体变化的基础，基因和蛋白质结构、功能变化反映了细胞生物学行为。研究发现，Toll样受体家族（TLRs）与细胞外受体结合可以启动炎症信号通路的激活[5]。IL-33可以阻止CXCR2对中性粒细胞的募集。HLA-DRB1等位基因多态性不同于正常人，可能具有遗传易感性[6]。脓毒症在遗传学研究中得到快速发展，但各研究机构对已得到的与脓毒症发生或预后相关的基因标记物缺乏明确的临床验证，故在脓毒症早期诊断和防治上未取得突破。

2 脓毒症与细胞因子、细胞结构

目前，关于脓毒症的发病机制认可度最高的仍是失控性炎症反应学。一般情况下病原体进入身体后，机体会启动炎症发应，局部炎症反应就能够清除病原体。但脓毒症早期机体会释放促炎因子和抗炎因子，而促炎与抗炎作用的失衡将会启动炎症级联反应。IFN-γ是机体受到损伤后最早产生的，它可以下调体液免疫应答等[7]。最新研究表明，SOCSs与JAK/STAT信号传导通路有关，能通过Toll样受体（TLRs）信号通路而发挥抗炎作用。有研究发现，严重脓毒症患者外周血中可见HMGB1升高。脓毒性休克时IL-6、IL-10、TNF-α会显著升高[8]。Watanabe提出脓毒症患者的器官损伤可能与细胞自噬有关。通过基因敲除实验能证明自噬障碍可诱发脓毒症，但不能明确证明细胞自噬在脓毒症过程中的作用。低氧、失血及缺血-再灌注损伤等刺激引起的内质网应激也可导致脓毒症的进一步进展。探索内质网应激在脓毒症中的具体机制，有望为脓毒症的治疗带来新的途径[9]。

3 脓毒症与免疫功能紊乱、免疫抑制

研究表明脓毒症时如果炎症没有得到相应的控制，炎症介质大量释放加剧抗炎反应，机体会进入免疫麻痹或免疫抑制状态。在付丹等[10]对48例婴幼儿脓毒症的研究中可以发现，婴幼儿脓毒症发生发展过程中前炎症细胞因子处于持续高表达状态，因此导致婴幼儿脓毒症免疫抑制的原因之一可能是抗炎症细胞因子IL-10过度表达，而不是前炎症细胞因子低表达。由于，许多研究尚处于试验阶段，仍需大样本及多中心的临床试验验证。

4 脓毒症与组织器官系统

儿童脓毒症可累计多个部位感染，并可导致多器官功能障碍综合征（MODS）。在卢光全对56例脓毒症患儿的研究[11]中得出，肺部常常是最常见的感染灶，其次是腹腔，存在2个部位以上的感染者占21.4%。在彭春燕对108位脓毒症患儿的临床分析[12]同样得出最常见的器官功能障碍及感染部位均为呼吸系统，最常见的原发感染灶为肺部的结论，其损伤机制包括局部微血栓形成，内皮细胞紧密连接破坏等[13]。在脓毒症状态，肾损伤机制是肾脏内皮系统的损伤。脓毒症时，脑源性内皮系统发生内皮激活，对脑实质造成损伤[14]。

综上所述，脓毒症发病机制极其复杂，包含因素众多，且各因素间互相影响，给临床诊治带来许多困难，造成患者救治效果不佳，死亡率较高。临床医生应对其高度警惕，充分掌握诊断标准，抢夺治疗先机。人体是个整体，对单个指标或者器官等进行研究太过片面，运用整体以及系统的思维对整个机体进行研究探讨才能拯救脓毒症患。此外，找到能迅速诊断脓毒症且能区分脓毒症严重程度的生物标志物仍是学者努力的一个方向。