胆囊癌外科治疗现状和思考

钱亚伟 袁玉峰

胆囊癌指源于胆囊底部、体部、颈部以及胆囊管上皮细胞高度恶性肿瘤，是最常见的胆道恶性肿瘤，占消化系统恶性肿瘤第6位[1]。胆囊癌的发生发展可能与胆囊结石、胆囊息肉样病变、胆囊慢性炎症、先天性胰胆管汇合异常、胆囊腺肌症、胆道感染及基因突变等因素有关[2]。外科手术是其唯一可能治愈的手段，但多数病人就诊时已处于进展期，仅10%～30%病人可获得根治性切除机会，5年总体生存率仅为5%左右[3]。随着术前影像学诊断、微创技术和非手术治疗的进步以及精准胆道外科理念的应用，胆囊癌外科治疗方式较以往有了明显的变化。我们结合本单位的的实践体会总结了胆囊癌病人的外科治疗现状，并就其术前评估、切除范围的选择及微创技术的应用等方面进行阐述。

术前评估

为选择合适的胆囊癌治疗措施，术前应精准评估胆囊癌病人的具体分期及仔细判断肿瘤是否可以切除。胆囊癌的分期方法较多，目前临床上主要采用AJCC/UICC联合发布的TNM分期系统，其中T代表肿瘤侵犯程度，N表示淋巴结阳性与否，M为远处转移情况。该分期系统对肿瘤的局部浸润深度和邻近脏器侵犯程度，血管受累、淋巴结转移和远处转移等情况进行了综合评估并提供了统一的病理学诊断标准[4]。

有研究发现，位于不同部位的进展期胆囊癌，侵犯的器官及组织结构、临床表现及预后均有明显差异。Shindoh等[5]实施的一项国际多中心研究通过对437例T2期胆囊癌病人进行分析，结果表明肿瘤位于肝侧的病人较腹腔侧更容易出现血管浸润(51% vs 19%)、神经侵犯(33% vs 8%)和淋巴结转移(40% vs 17%)，5年累积生存率分别为42.6%和64.7%，差异均有统计学意义。2017年发布的最新版本TNM分期系统也将以往的T2期胆囊癌按肿瘤的位置细分为T2a期(腹腔侧肿瘤)和T2b期(肝脏侧肿瘤)[4]。Lee等[6]的研究也证实T2a期较T2b期胆囊癌淋巴结转移和肝转移率低，预后好。这说明肿瘤的生物学特性在胆囊癌的外科治疗中非常重要。

多排螺旋增强CT和MRI等二维影像学检查可用于术前肿瘤分期及淋巴结和远处转移情况的评估，而对于Tis/T1期胆囊癌则主要依靠术中快速冰冻切片检查及术后病理进行评估。目前，基于CT或MRI的三维成像系统得到了广泛应用，可立体显示肿瘤浸润深度与周围管道的毗邻关系等，有助于精确评估肿瘤的可切除性及制定合理的手术方案。我们单位常规在术前应用三维可视化技术评估进展期胆囊癌病人肿瘤部位及与重要脉管结构的关系，并制定符合精准肝切除理念的手术规划，在达到根治的同时尽可能地保留功能肝实质。PET-CT同时也有助于评估进展期胆囊癌病人是否有腹腔种植和远处转移，对于治疗方案的选择有重要的参考价值。

外科手术

胆囊癌根治性切除方式的选择主要依据TNM分期。根治性手术切除主要包括单纯胆囊切除术、胆囊癌根治性切除术和胆囊癌扩大根治性切除术，目的是达到切缘阴性，无阳性淋巴结残留，无肉眼可见癌组织残余，即R0切除。

一、基于TNM分期的手术方式

1.Tis/T1a期：原位癌或肿瘤侵及胆囊黏膜固有层。此期胆囊癌多为术中或术后病理发现，较难通过术前影像学检查确诊，有文献也称为“意外胆囊癌”或“隐匿性胆囊癌”。充足的数据证实病人行单纯胆囊切除术即可达根治目的，无需行联合肝切除或区域淋巴结清扫[7]。

2.T1b/T2a期：此期胆囊癌的外科治疗方式仍存在争议，部分学者建议仅行单纯胆囊切除术，另一些文献则指出T1b期胆囊癌行单纯胆囊切除术后1年存活率仅为50%，需扩大手术范围[8]。Isambert 等[9]认为，T1b期胆囊癌细胞可通过位于胆囊床的胆囊静脉形成肝脏微转移灶，不超过胆囊床16 mm。因此，尽管T1b/T2a期胆囊癌病人联合肝脏切除是否获益目前尚不明确，仍有多数学者建议此期胆囊癌应行联合肝组织楔形切除(距胆囊床2 cm以上)。

胆囊癌细胞可经淋巴途径转移至其他部位，已有的研究结果显示，T1b及以上分期胆囊癌病人行淋巴结清扫组较未清扫组可显著提高病人预后，但清扫范围尚存在争议[8，10]。而对于肝外胆管的处理，目前的主流观点则认为预防性肝外胆管切除并不能延长病人生存期，还可能会增加术后并发症的风险。多数学者建议，在术中行胆囊管切缘冰冻切片检查，切缘阳性或肝外胆道系统受累者需切除肝外胆管同时行高位胆管空肠Roux-en-Y吻合术，阴性者不作预防性切除[11]。

由于胆囊壁仅仅只有固有肌层，且固有肌层与浆膜层之间具有丰富的淋巴管网，胆囊癌细胞易经此途径出现早期转移，若仅行单纯胆囊切除术可能无法达到R0切除。我们认为此期病人应联合肝切除及区域淋巴结廓清，减少术后肿瘤残留的可能。此外，我们发现在术前和术中难以鉴别T1b和T2期肿瘤，行肝组织楔形切除可能无法保证足够的阴性切缘。(1)T2b期：由于胆囊床肝脏侧缺乏浆膜层，与肝脏仅有一层菲薄的结缔组织相连，此期胆囊癌极易侵犯肝脏，且合并周围血管侵犯、神经浸润及区域淋巴结转移的比例较高。国际上已基本达成共识，根治性切除可明显提高T2b期病人5年生存率[6，12]。然而肝切除的范围目前难以确定，有研究表明T2期胆囊癌细胞经胆囊床微转移最远可至5 cm[9，13]，为达根治目的需联合行肝脏第Ⅳb和Ⅴ段切除。我们认为，胆囊癌易，呈不规则性浸润性生长，且胆囊的静脉回流90%是通过肝脏第Ⅳb、Ⅴ段的门静脉，如行距胆囊床2 cm以上的肝楔形切除可能达不到根治的要求，需联合肝第Ⅳb和Ⅴ段切除有可能改善此期胆囊癌的预后。(2)T3期：有研究发现，T3期中仅28.6%的病人有望达到根治性R0切除[14]。以往认为T3期属进展期胆囊癌，分期较晚，手术疗效不佳。近年来，随着胆囊癌规范化诊疗得到大力提倡，此期胆囊癌病人的外科治疗疗效较前明显改善。胆囊的淋巴回流有多条路径，可经胆囊淋巴结回流至肝十二指肠韧带。动物实验表明，当回流障碍时，淋巴液可逆流至肝门周围肝脏实质[15]。一项多中心研究也显示，T3期胆囊癌需扩大肝切除范围，行肝脏第Ⅳb和Ⅴ段切除或右半肝甚至右三叶切除，如若肿瘤侵犯肝外其他器官，则需联合脏器切除，即扩大根治术[16]。T3期胆囊癌根治性切除范围广、创伤大，术后并发症发生率高。(3)T4期：此期胆囊癌治疗方式目前存在较大的分歧。对于出现远处转移的T4期胆囊癌，已无根治性手术机会，可行包括辅助治疗在内的非手术治疗。对于无远处转移者，既往多主张行姑息性治疗。最近有学者认为，此期胆囊癌病人行联合器官切除和(或)血管重建的扩大根治术有望达到R0切除，提高病人远期生存。日本学者的一项关于T4期胆囊癌病人的研究结果显示，扩大根治组与非手术组相比，5年生存率明显提高(13.7% vs 0)[17]。我们认为，此期胆囊癌病人常合并有黄疸、营养不良、贫血等，联合脏器切除或血管重建的扩大根治术可能使病人术后出现严重并发症，术前的评估和病例的选择应该更加审慎。

二、 淋巴结清扫范围

淋巴结转移是影响胆囊癌病人预后的最重要因素。目前认为，T1b及以上分期胆囊癌病人需常规行区域淋巴结清扫，可为肿瘤分期提供依据及改善预后[8，10]。目前，国内外学者对于胆囊癌的区域淋巴结定义有所不同。我国关于胆囊癌区域淋巴结的划分基本与日本学者类似，中华医学会胆道外科学组制订的《胆囊癌诊断和治疗指南(2019版)》(以下简称指南)中将区域淋巴结细分为第1站(12c组，12b组)和第2站(12p，8，12a，13a，12h)，超出以上位置的淋巴结视为远处淋巴结[18]。西方学者则将12组划为胆囊癌区域淋巴结，同时根据阳性淋巴结数目评估胆囊癌区域淋巴结的转移情况[4]。上述区域淋巴结定义的差异导致淋巴结清扫范围的不同。

目前不主张对胆囊癌行扩大的淋巴结清扫术。研究证实，对T1b及以上分期胆囊癌病人，术中扩大淋巴结清扫范围并不能明显提高远期生存率及改善预后[4，19]。因此，指南推荐T1b期及以上胆囊癌常规清扫第1站和第2站淋巴结，术中同时行16组淋巴结活检，如为阳性，则表明病人出现远处转移，失去根治性手术机会[18]。我们认为，该清扫范围较为合理，既能满足AJCC的TNM分期系统中的淋巴结清扫目标(≥6枚淋巴结)，又比较符合胆囊癌的淋巴回流特点。

三、胆囊管癌的处理

胆囊管癌是指瘤体中心位于胆囊管的胆囊癌，易与胆管癌混淆，其发病率相对较低，可分为肝门型和胆囊管汇合部型，该标准由Yokoyama等[20]于2008年提出。已有研究显示，胆囊管癌较胆囊底部和胆囊体部癌易侵犯周围组织，且预后更差[21]。这可能与胆囊管部位的特殊解剖有关，胆囊管肌层较菲薄，癌细胞可经疏松的肝十二指肠韧带组织侵犯Glisson系统、胰头后上方或主动脉旁淋巴结。T1b期以上胆囊管癌存在侵犯肝十二指肠韧带的可能，建议行肝外胆管切除。Kurahara等[22]证实近端胆囊癌(胆囊管癌和胆囊颈部癌)较远端胆囊癌(胆囊底体部癌)表现出较高的淋巴结转移率和周围神经侵犯，且联合肝外胆管切除可改善近端胆囊癌预后。因此，胆囊管癌的手术范围在较同期其他部位的胆囊癌扩大的基础上，需常规切除肝外胆管，以减少局部复发和延长生存期。

四、 “意外胆囊癌”的治疗

“意外胆囊癌”多于胆囊切除手术中或术后确诊，以T1或T2期常见，其再次手术方式的选择应基于术后病理T分期，切除范围同前文所述。对于术中或术后确诊的Tis/T1a期病人，如术中胆囊完整无损地被切除且经标本袋移出腹腔者，无需行再次手术。约10.3%的“意外胆囊癌”病人腹腔镜胆囊切除术后出现Trocar孔种植转移，再次手术行预防性切除Trocar孔窦道并未显著改善其预后[23]。因此，目前不推荐再次手术时常规切除Trocar孔窦道。此外，胆囊切除术后再次手术的最佳时间间隔仍不明确，一项多中心回顾性研究通过分析207例“意外胆囊癌”病人再次手术时间及预后情况发现，胆囊切除术后4～8周病人的中位生存期优于其他病人，因此认为，再次手术的最佳时间间隔为术后4～8周[24]。其原因可能为间隔时间过早(小于4周)，第一次手术后的急性炎症反应会增加再次手术时操作的难度，且在4周内有时难以对肿瘤分期进行精确评估及诊断亚临床疾病；时间过晚(超过8周)则可能会增加肿瘤进展的风险。

微创技术在胆囊癌外科治疗中的应用

近年来，腹腔镜技术在外科领域广泛应用，而胆囊癌腹腔镜手术并没有得到推广。多数学者并不推荐行腹腔镜下根治性切除治疗胆囊癌。腹腔镜手术可增加Trocar穿刺孔或腹膜种植转移的风险，可能与术中胆囊破损、胆汁泄漏及二氧化碳气腹“烟囱效应”有关[12，25]。目前，对于Tis和T1a期胆囊癌可仅单纯行腹腔镜下胆囊切除术。近年来，虽有一些文献报道了T1b及T2期胆囊癌行腹腔镜手术的可行性，但多数为小样本单中心回顾性研究，证据等级不足。最新的指南则建议此期胆囊癌腹腔镜手术仅可作为探索性研究，而对于更晚分期的胆囊癌则不推荐行腹腔镜手术[18]。T1b及T2期胆囊癌行根治性手术常常需要联合部分肝脏切除、区域淋巴结清扫及肝十二指肠韧带骨骼化，而对于腹腔镜下的肝切除和淋巴结清扫是否能达到与开腹手术相似的质量尚存在争议[26]。随着腹腔镜技术的进步，在大的肝胆外科中心，两者可获得相似的手术质量，我们更需要关注二氧化碳气腹等因素对肿瘤生物学行为的影响。对于进展期胆囊癌，可在审慎选择病例的基础上，在部分中心开展探索性的研究。

尽管胆囊癌的治疗手段在不断更新，但胆囊癌病人的总体疗效不佳，根治性手术切除仍然是其可能获得治愈的唯一方式。当前在胆囊癌外科治疗中存在着诸多困惑和争议，亟需开展更多前瞻性高质量临床研究，从而为临床决策提供有力的循证医学依据，最终改善胆囊癌病人的远期疗效。