Hp感染性胃溃疡患者血清MMP-9、TIMP-1与炎症评分的相关性研究

杜鹏程 韩 璠 谷九莲

胃溃疡是临床常见且多发的消化系统疾病,而幽门螺杆菌(helicobacter pylori,Hp) 感染是导致胃溃疡的主要原因之一,严重者还可引起胃出血、胃穿孔甚至诱发癌变[1]。流行病学研究资料显示,我国Hp感染性胃溃疡患者占胃溃疡患者总数的70%～85%[2]。近年来,虽然随着医疗水平的不断提高,Hp感染性胃溃疡的治疗也取得了较为显著的效果,但相较于其高患病率而言,治疗有效率仍不甚如意。研究显示,外周血基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)、基质金属蛋白酶抑制剂-1 (tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP-1) 的表达水平与炎症反应程度密切相关[3-4]。为进一步探讨Hp感染性胃溃疡的发病机制,提高其治疗效果,笔者于本研究中通过对比观察Hp感染性胃溃疡患者血清MMP-9、TIMP-1水平及炎症反应程度的变化情况,分析了此类患者血清MMP-9、TIMP-1水平与炎症评分的相关性,以期为Hp感染性胃溃疡的防控提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2017年9月至2019年9月新乡医学院第三附属医院收治的125例胃溃疡患者作为研究对象,其中Hp感染性胃溃疡患者83例,非Hp感染性胃溃疡患者42例。本研究经新乡医学院第三附属医院伦理委员会批准,且所有患者均签署了知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：经胃镜及病理组织学检查明确为胃溃疡; 年龄在18～65岁之间; 溃疡直径在3.0～20.0 mm之间; 入选前3个月内未接受过质子泵抑制剂、免疫调节剂等相关治疗; 对本研究知情同意。排除标准：合并幽门梗阻、胃出血或胃穿孔等并发症; 合并其他急慢性感染性疾病; 明确诊断为癌前病变或为癌性或复合性溃疡; 妊娠期及哺乳期女性; 沟通障碍,无法配合研究。

1.3 研究方法

1.3.1资料收集 收集患者性别、年龄、Hp感染情况、胃镜及病理组织学检查结果、炎症评分以及血清MMP-9、TIMP-1水平等病历资料,并根据Hp感染情况将患者分为Hp感染组与非Hp感染组。

1.3.2Hp感染及炎症程度检测 在电子胃镜下于溃疡旁或胃窦距离幽门2.0～3.0 cm处钳取两块胃黏膜组织,其中一块用于快速尿素酶及美蓝染色测定Hp感染情况,检查结果显示阳性则判定为Hp感染。另外一块行4%多聚甲醛固定,石蜡包埋,HE染色观察炎症程度,并予以评分。显微镜下单核细胞不足5个,且无中性粒细胞浸润为无炎症反应,记为0分; 黏膜浅层(不超过黏膜层1/3) 可见少量中性粒细胞浸润为轻度炎症反应,记为1分; 黏膜层可见较多中性粒细胞浸润为中度炎症反应,记为2分; 黏膜全层可见中性粒细胞密集分布为重度炎症反应,记为3分。

1.3.3血清MMP-9、TIMP-1水平检测 抽取患者空腹肘静脉血5 mL,3000 r/min离心10～15 min,分离血清,-70 ℃低温保存; 待标本收集完毕后,采用酶联免疫吸附法检测MMP-9、TIMP-1水平。

1.4 统计学处理

采用SPSS 21.0统计软件对所得数据进行统计学分析,其中计数资料以频数表示,采用卡方检验; 计量资料以均数±标准差() 表示,采用t检验; 相关性分析采用Pearson相关系数分析;均以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料对比

快速尿素酶及美蓝染色检测结果显示,Hp感染性胃溃疡患者共83例,设为Hp感染组; 非Hp感染性胃溃疡患者共42例,设为非Hp感染组。其中Hp感染组男性44例、女性39例,年龄(45.87±16.92) 岁; 非Hp感染组男性25例、女性17例,年龄(47.51 ±18.24) 岁。两组患者性别分布情况对比采用卡方检验(χ2=0.478,P=0.489),差异无统计学意义,具有可比性; 年龄对比采用t检验(t=0.499,P=0.619),差异无统计学意义,具有可比性。

2.2 两组患者血清MMP-9、TIMP-1水平及炎症评分对比

Hp感染组患者血清MMP-9、TIMP-1水平及炎症评分均明显高于非Hp感染组(P均＜0.05),详见表1。

表1 两组患者血清MMP-9、TIMP-1水平及炎症评分对比（）Table 1 Comparison of serum MMP-9 and TIMP-1 levels and inflammation scores between the two groups （）

表1 两组患者血清MMP-9、TIMP-1水平及炎症评分对比（）Table 1 Comparison of serum MMP-9 and TIMP-1 levels and inflammation scores between the two groups （）

2.3 Hp感染性胃溃疡患者血清MMP-9、TIMP-1水平与炎症评分相关性分析

Pearson相关系数分析结果显示,Hp感染性胃溃疡患者血清MMP-9、TIMP-1水平与炎症评分呈正相关性(r=0.712、0.703,P均=0.000)。

3 讨论

Hp主要定植于胃黏膜上皮,是胃溃疡的首要致病因子,Hp感染者患胃溃疡的风险可增加6.8倍[5]。相关研究显示,Hp感染者可产生尿毒酶、脂多糖、磷脂酶等多种毒力因子,损伤胃黏膜屏障,影响细胞能量代谢,破坏细胞膜完整性而促使胃溃疡的发生及发展[6],但具体的分子生物学作用机制尚不完全明确。MMP是内肽酶的统称,可通过酶原合成、活化、抑制等调控其自身及其相对应的TIMP的表达水平,促使生理状态下MMP与TIMP的表达水平处于相对稳定、平衡的状态[7]。近年来,有关呼吸系统及心血管系统疾病的研究显示,MMP与TIMP表达水平失衡诱发的机体损伤与疾病的发生发展密切相关,但有关其在胃溃疡发生发展中的研究尚处于初级阶段。遂笔者于本研究中对比分析了Hp感染性胃溃疡患者血清MMP-9、TIMP-1水平与炎症评分的相关性。

MMP-9由成纤维细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等多种细胞分泌,广泛存在于萎缩性胃炎、胃溃疡、体表溃疡等多种退行性疾病和炎症性疾病中,是细胞外基质的重要降解酶,可招募炎症细胞在病变部位聚集,参与胃溃疡的形成和修复[8]。过度表达的MMP-9可降低连接复合物的完整性,损伤胃黏膜结构,从而参与胃溃疡的发生及发展[9]。TIMP-1是一种由单核巨噬细胞、内皮细胞等分泌的基质金属蛋白酶活性抑制剂,可与MMP以共价键形式形成1∶1复合物,抑制MMP-9等蛋白酶的活性[10]。当机体或局部组织受到感染等侵袭,且TIMP-1的表达水平无法同步升高至MMP-9等蛋白酶同等水平时,可导致细胞外基质降解速度超过合成速度,致使胃黏膜屏障的正常结构受损而引发胃溃疡[11]。本研究通过观察Hp感染性胃溃疡患者与非Hp感染性胃溃疡患者血清MMP-9、TIMP-1水平及炎症评分发现,Hp感染性胃溃疡患者血清MMP-9、TIMP-1水平及炎症评分均明显高于非Hp感染性胃溃疡患者。可见,Hp感染更易促进胃溃疡的发生及发展。与本研究结果显示的,Hp感染性胃溃疡患者血清MMP-9、TIMP-1水平与炎症评分呈正相关性的结果相一致。Hp感染可通过激活核转录因子-κB (nuclear transcription factor-κB,NF-κB) 信号转导通路,增强MMP-9的基因转录活性,提高其表达水平,且TIMP-1水平随之反馈性升高可能是此类患者血清MMP-9、TIMP-1水平升高的主要原因,有待进一步研究探讨。由此推断,以MMP-9、TIMP-1为作用靶点防控Hp感染性胃溃疡具有较高的研究价值。

综上所述,Hp感染性胃溃疡患者血清MMP-9、TIMP-1水平与炎症评分均明显高于非Hp感染性胃溃疡患者,Hp感染性胃溃疡患者血清MMP-9、TIMP-1水平与炎症评分呈正相关性,以MMP-9、TIMP-1为作用靶点防控Hp感染性胃溃疡具有较高的研究价值。