老年慢性便秘和肠道菌群相关性研究

马后莲，姚健凤

复旦大学附属华东医院消化科，上海200040

慢性便秘是一种常见疾病状态，多根据患者的主观症状进行诊断，可表现为排便频数减少、排便费力等。根据罗马IV 诊断标准[1]，功能性便秘必须符合以下2 点或2 点以上：（1）至少1/4 的排便存在费力感；（2）至少1/4 的排便为块状便或硬便；（3）至少1/4 的排便有不净感；（4）至少1/4 的排便有肛门、直肠梗阻感/阻塞感；（5）至少1/4 的排便需以手法帮助；（6）每周自发排便少于3 次。若上述症状出现6 个月，同时近3 个月持续存在即是慢性便秘。老年慢性便秘分类众多，主要分为慢性功能性便秘、器质性疾病相关性便秘和药物相关性便秘。其中慢性功能性便秘占多数，又可以进一步分为慢性传输型便秘、正常传输型便秘（以便秘型肠易激综合征为典型）、排便障碍型便秘和混合型便秘4 大类。

慢性便秘的患病率因诊断标准、地理位置、年龄、性别、饮食及调查方法等不同而不尽相同。其全球患病率为12%～17%[1]，我国的患病率为3%～11%[2]。国内调查显示，60 岁以上老年人的慢性便秘患病率为13%～18%，80 岁以上的老年人患病率可高达37%[2]。其中老年女性的慢性便秘患病率是老年男性的2～3 倍[3]。慢性便秘状态影响老年人的日常生活，可导致老年人失能[4]，严重者会诱发急性心肌梗死、脑梗死等突发事件[5]。老年慢性便秘的病因及发病机制虽不完全清楚，但已有研究显示便秘和肠道菌群失调有关[6-8]。因此，本文对肠道菌群和老年慢性便秘的相关性做一综述。

1 正常肠道菌群组成及作用

人体的肠道是由细菌、古生菌、真菌及病毒等组成的巨大微生物库[9]。肠道菌群一般按照门、纲、目、科、属、种这6 个水平逐层分级。在门水平上，98%以上是拟杆菌门和厚壁菌门；在属水平上，以拟杆菌属、普氏杆菌属和瘤胃球菌属等最为丰富[9]。Mariat 等[10]发现肠道菌群有一个建立到衰老的过程，然而肠道菌群的老化本身就会给机体健康带来一定的隐患。现有研究发现肠道菌群与食物的消化吸收、能量代谢、免疫调节和生长发育等相关，还能参与结肠癌、肥胖、便秘、炎症性肠病等多种疾病的发生与发展[11]。

2 老年慢性便秘的肠道菌群变化

2.1 菌群多样性及丰度改变 Alpha 多样性指数是对群落中物种的数量及物种的丰度测定，主要包括chao 指数、ace 指数、shannon 指数及simpson 指数等。其中chao 指数和ace指数只反映群落中物种数量的多少；而shannon 指数和simpson 指数不仅能够反映群落中总的物种数量，还能考虑群落中每个物种的丰度情况。研究发现[12-13]，shannon 指数从出生时开始增长，其高峰出现在青春期，到老年期呈下降趋势，且shannon 指数在百岁老人中的减少最为明显。这种肠道菌群多样性的减少可能影响宿主的免疫功能，对于中老年人免疫功能影响较其他年龄段人群更大，可能导致老年衰弱和多病。Huang 等[14]对比了功能性便秘组和健康对照组的2 组粪便菌群发现，功能性便秘患者的simpson 指数小于健康对照组，说明便秘组肠道菌群的数量或菌群丰度少于健康对照组。而解萧宇等[8]发现，慢性传输型便秘组和健康对照组的粪便细菌均以拟杆菌门和厚壁菌门最为丰富，但慢性传输型便秘组中放线菌门相对丰度升高，梭杆菌门相对丰度降低，健康对照组中不存在广古菌门、甲烷短杆菌属及甲烷球形菌属。因此，老年人肠道菌群的多样性减少或某些菌属的丰度变化可能是老年慢性便秘的发病机制之一，以菌群多样性和菌群丰度正常的微生物制剂治疗老年慢性便秘理论上是可行的。

2.2 益生菌丰度减少和潜在致病菌丰度增加 慢性便秘患者由于长时间未排便，可能导致肠道菌群多样性和丰度改变，又称为肠道菌群失调。张旭等[7]通过分离培养老年便秘人群和老年非便秘人群粪便中的5 种菌群，发现老年便秘组中的菌群丰度由多至少排序依次为肠杆菌、乳酸杆菌、双歧杆菌、葡萄球菌和酵母菌，而老年非便秘组的排序则是双歧杆菌、肠杆菌、乳酸杆菌、酵母菌和葡萄球菌。进一步对比分析发现，老年便秘组中的双歧杆菌、乳酸杆菌及酵母菌等益生菌的含量较老年非便秘组少，而葡萄球菌和肠杆菌等潜在致病菌较老年非便秘组多。也有学者发现便秘患者的肠道菌群失调在男女中比例不一，普拉氏梭杆菌只在男性中减少，双歧杆菌只在女性中减少[15]。从微生态角度分析，双歧杆菌酵解单糖形成的醋酸和乳酸的代谢产物可改善肠蠕动，加快粪便至肛门的运输，从而改善便秘。可见，益生菌减少和潜在致病菌增加也可能是老年慢性便秘的发病机制之一。

2.3 其他

2.3.1 甲烷及产甲烷菌 有学者认为产甲烷菌（如甲烷短杆菌属和甲烷球形菌属等）能够利用乳果糖为底物代谢产生氢气和甲烷，而这些氢气和甲烷与小肠运输时间和结肠运输时间呈负相关[16]。Meta 分析[17]与上述研究结果如出一辙，显示甲烷能够延缓肠道传输时间，差异有统计学意义（OR：3.51，95%：2.00～6.16）。Chatterjee 等[18]发现呼气试验甲烷的含量和便秘的严重程度呈正相关，甲烷含量越高，排便次数越少，便秘程度越严重。换而言之，产甲烷菌可以通过甲烷增加肠道的运输时间，粪便在肠道停留时间过久会导致粪便干硬，最终形成便秘。

2.3.2 产短链脂肪酸相关性菌群 有机酸中碳链的碳原子少于6 个就称为短链脂肪酸（short-chain fatty acid, SCFA），例如：乙酸、丙酸和丁酸。其中大多数的丁酸是由厚壁菌门产生的。El-Salhy 等[19]认为产短链脂肪酸相关性菌群通过产生SCFA 从而提高肠道动力、缩短结肠传输时间，进而增加排便次数，同时SCFA 能促进双歧杆菌和乳酸杆菌生长，而双歧杆菌及乳酸杆菌等益生菌已被证实有助于改善功能性便秘的症状。Mancabelli 等[20]发现功能性便秘组患者产丁酸盐的菌属（粪球菌属和玫瑰球菌）少于健康对照组。SCFA 能够影响肠道细胞间的5-羟色胺释放，随之改变肠道平滑肌的收缩，缩短肠道运输时间；降低肠道PH 值，抑制致病菌的定殖和发展，同时促进益生菌生长，成为老年慢性便秘的保护性因素。因此，推测老年慢性便秘可能是由于缺少这一保护因素所致。

3 从肠道菌群角度治疗老年慢性便秘

3.1 益生菌 益生菌[21]顾名思义是有益于宿主健康的菌群，它可以由1 种或多种细菌组成。已知的益生菌主要包括双歧杆菌、乳球菌和乳酸杆菌等。研究表明，益生菌可以增加宿主肠道菌群的多样性，改变肠道微生物群的数量和/或微生物活性，改善肠道动力，从而使肠道失调状态正常化[22]。此外，益生菌不仅可以改善老年人便秘，还可以提高血清白蛋白、前白蛋白和总蛋白含量，改善由于营养不良引起的疾病[23]。目前，益生菌制剂的配比、剂量、给药时间、有无长期不良反应等诸多临床问题仍需不断实践，其治疗便秘的疗效参次不齐，但多数研究显示益生菌对于改善便秘有一定疗效。

3.2 益生元 益生元主要包括菊粉、低聚寡糖和低聚半乳糖等，它的主要作用是选择性加速某些细菌的生长，提高这些菌群的活性，改善宿主的健康状况[24]。Meta 分析显示，益生元能够一定程度上改善便秘患者的症状和大便性状[25]。与益生菌相比，益生元对消化屏障有更强的抵抗力，成本更低，风险更小，且更易融入饮食[26]。

3.3 合生元 合生元是益生菌和益生元2 者的复合制剂，能够发挥协同作用，使宿主的肠道菌群结构和质量趋于健康人水平。Fateh 等[27]研究发现，便秘患者在服用合生元制剂4 周后，可明显增加排便次数，粪便性状也逐步改善。Huang 等[14]通过合生元治疗后发现，53 例便秘患者的大肠埃希菌和梭菌属含量较4 周前下降，而双歧杆菌和乳酸杆菌的含量上升。其可能的机制是增加益生菌含量，抑制条件致病菌含量，重塑肠道菌群结构。目前合生元单独用于老年便秘治疗的研究较少，其疗效仍不确切。

3.4 粪便菌群移植 粪便菌群移植（fecal microbiota transplantation, FMT）作为一种新型治疗方法，是将健康人的粪便移入受试者肠道内，从而改善受试者肠道菌群。FMT 能够有效模拟健康人肠道菌群，发挥肠道菌群作用，使便秘人群的症状得以缓解，甚至完全康复。然而FMT 存在以下缺点[28]：（1）患者的接受程度有限；（2）存在腹痛、腹胀、腹泻等不良反应；（3）操作过程中存在污染的隐患；（4）FMT 的量和频率等众多因素尚不清楚。20 例顽固性便秘患者给予FMT 治疗1 周后发现，FMT 可以增加肠道菌群的多样性，缩短结肠（右半结肠、左半结肠和直肠）运输时间，考虑FMT 改变了肠道动力，使肠道菌群正常化，并抑制了条件致病菌。然而FMT 技术未来也需要更多的临床实践加以证实[29]。

4 小结

慢性便秘已经成为困扰全球人类健康的一个重要因素。近年来的研究发现老年慢性便秘和肠道菌群存在密切联系，老年慢性便秘人群肠道菌群的多样性及物种丰度存在变化，益生菌的丰度减少，潜在致病菌增加。但目前微生物制剂治疗老年慢性便秘的疗效仍不确切，且相关研究尚不成熟，肠道菌群导致慢性便秘的发病机制及关键致病菌群不清。因此，老年慢性便秘的关键致病菌可能是今后研究的重要方向，而由关键致病菌导致便秘的机制及微生物诊疗等相关临床问题也有待于进一步研究。