非酒精性脂肪肝与肌少症相关性研究进展

蒋乐，黄一沁，陈洁

复旦大学附属华东医院消化内科，上海200040

非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）是排除酒精、病毒、药物等其他危险因素后，引起肝细胞脂肪变性的肝脏疾病。肌少症是指骨骼肌肌量持续流失、功能下降，引起肢体功能障碍，进一步导致生活质量下降等不良事件发生率增加的综合征[1]。随着老龄化社会的发展，二者带来的问题不容小觑。骨骼肌与肝脏均参与机体大量代谢过程，故肌少症和NAFLD 都与代谢密切相关。本文对二者可能存在的共同病理生理机制及防治措施做一综述。

1 NAFLD 与肌少症的共同机制

1.1 胰岛素抵抗 机体胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）表现为组织对胰岛素的敏感性降低，机体从而代偿性分泌大量胰岛素。骨骼肌和肝脏作为胰岛素的靶器官，在糖代谢中有着十分重要的作用。IR导致糖代谢紊乱是肌少症和NAFLD 发展过程中的关键因素[2-3]。肌肉蛋白合成过程中，胰岛素信号传导通路和氨基酸的合成代谢反应受损是老年人肌少症的机制基础[4]。骨骼肌中肌纤维随着年龄增长而选择性退化，其中慢肌纤维的减少更为明显。而慢肌纤维氧化脂肪的能力为快肌纤维的4 倍，骨骼肌中的慢肌纤维越少，骨骼肌对胰岛素敏感性越低[5]。因此肌少症患者随着慢肌纤维比例减少，骨骼肌摄取葡萄糖及氧化脂肪酸的能力减弱，易出现IR，脂肪酸被肝脏代偿性摄取增多而发生NAFLD。当IR 反过来影响肌细胞时，肌肉蛋白质合成减少、分解代谢增多，进一步加速肌肉减少。

1.2 低水平慢性炎症 肝脏发生坏死后，坏死的脂肪细胞释放无细胞DNA 招募免疫细胞，触发慢性炎症和IR[6]。脂肪细胞可直接分泌肿瘤坏死因子- （tumor necrosis factor,TNF- ），TNF- 又可促进脂肪在肝脏中沉积[7]。且TNF-升高后通过调整转录因子，可导致肌蛋白合成减少，促进肌细胞分解[8]。NAFLD 可致白细胞介素-1 （interleukin-1 ，IL-1 ）水平升高，IL-1 干扰胰岛素信号转导而引起IR[9]，进一步促进NAFLD 及肌少症的发生。此外，NAFLD 患者血清中的超敏C 反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）水平升高[10]，而横断面研究提示hs-CRP 是肌少症的独立危险因素[11]。正常情况下，炎症细胞因子可平衡合成和分解代谢，维持正常的肌生成过程。当肌肉减少时，炎症细胞因子表达增强，通过增加蛋白酶分解破坏骨骼肌。此外，炎症细胞因子还可以抑制胰岛素在体内发挥作用，进一步引发IR[12]。

1.3 维生素D 维生素D 缺乏能引发机体炎症反应及IR，促进肌少症及NAFLD的发生[13]。补充维生素D可改善NAFLD患者的炎症指标，减轻全身炎症反应和脂质过氧化[14]。此外，维生素D 缺乏可使骨骼肌纤维的体积缩小、氧化能力减弱。在社区老年人中，25 羟维生素D 对维持较高的骨骼肌质量及较强的骨骼肌功能有一定作用[15]。

1.4 肠道菌群 越来越多的研究发现肠道菌群对人体代谢有着重要的影响。肠道中的共生细菌可通过抑制细胞因子的转录而减少炎性蛋白生成，减轻机体炎症反应[16]。Vrieze等[17]进行的一项研究表明，肠道菌群可改善外周胰岛素敏感性。缺乏肠道菌群的无菌小鼠可出现骨骼肌萎缩，若将肠道菌群移植到无肠道菌群的小鼠体内会出现骨骼肌质量增加，肌肉萎缩减少，肌肉氧化代谢能力提高[18]。

1.5 肌肉细胞因子 肌肉细胞因子是由肌细胞合成并释放的细胞因子及多肽类物质。

1.5.1 脂联素 脂联素是主要由脂肪细胞分泌的一种蛋白质，可促进脂肪酸合成，加速骨骼肌摄取葡萄糖，抑制肝脏糖异生，提高胰岛素敏感性，并有抗炎症、抗氧化应激的作用[19]。而NAFLD 患者的血清脂联素水平比非NAFLD 患者低，故而易引起IR 及机体炎症。

1.5.2 肌联素 肌联素由骨骼肌分泌，是骨骼肌与脂肪组织、肝脏之间相互作用的桥梁。其表达受饮食、运动和代谢状态的调节，肌联素与三酰甘油、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数呈正相关，与胰岛素敏感性指数呈负相关。因此当出现肌少症时，肌联素减少后易引起IR[20]。

1.5.3 肌生成抑制素 肌生成抑制素（myostatin, MSTN）对肌肉生长起负调控作用，与肌肉质量下降以及蛋白质合成受损有关。动物实验表明，阻断MSTN 的作用途径可使肌肉质量增多，降低NAFLD 的发病率，提高胰岛素敏感性[21]。

1.6 脂滴包被蛋白 脂滴包被蛋白（perilipin, PLIN）是脂肪细胞中脂滴表面含量最丰富的蛋白。PLIN 包括5 个成员，在骨骼肌中PLIN2 和PLIN5 大量表达，但仅PLIN2 随着年龄增长而增多，并与骨骼肌功能减退相关[22]，且PLIN2 的缺失可使人体胰岛素敏感性增高[23]。

2 评估

目前肌少症的评估工具种类繁多且各有利弊。欧洲老年人肌少症工作组建议使用步速和简易5 项评分问卷进行筛查，阳性患者需进一步评估，对肌少症早期评估及干预能够显著降低其发病率和病死率[24]。

3 治疗及预后

3.1 运动训练 有氧运动可促进肝脏对胰岛素的摄取并提高胰岛素敏感性，迅速逆转与NAFLD、肌少症相关的病理生理机制[25]。

3.2 营养支持 补充维生素D 可预防NAFLD 的发生，但其治疗肌少症及NAFLD 的效果仍缺乏足够的证据[26]。此外，补充蛋白质、多不饱和脂肪酸和维生素C 等均可改善肌肉功能，补充硒可降低胰岛素抵抗指数及hs-CRP 水平[27]。

3.3 药物治疗 目前针对二者的药物治疗多是通过减轻机体炎症、改善IR、抗氧化应激等方式来改善肌肉功能，但因NAFLD 与肌少症的具体分子机制仍未明确，故暂无确切的药物被批准用来治疗NAFLD 及肌少症。

4 小结

随着老龄化社会的到来，NAFLD 及肌少症带来的公共卫生问题不容忽视。二者之间可能存在其他的独立危险因素、相互影响机制，具体治疗方法也有待进一步研究。