非酒精性脂肪性肝炎治疗药物的进展

钱帅杰， 谷劲岳， 高锦航， 童 欢

1 四川大学 华西临床医学院， 成都 610041； 2 四川大学华西医院 a.消化疾病研究室；b.人类疾病相关多肽研究室； c.消化内科， 成都 610041

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种以胰岛素抵抗为基础病理生理学改变，与代谢综合征密切相关的肝脏疾病，其组织学特征为肝细胞脂肪变性、小叶内炎症、肝细胞气球样变性及纤维化，可进展为肝硬化和肝细胞癌[1]。根据组织学炎症程度的差异，NAFLD可分为非酒精性脂肪肝/单纯性脂肪肝(NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)[2]。近年来，伴随社会经济的快速发展，静坐生活方式日益普及化，糖尿病及肥胖症患者不断增多，NASH患病率已达到1.9%～2.2%[3]。由于NASH较NAFL更易进展至肝硬化及肝癌，NASH应引起足够的重视[4]。

通过调整饮食和运动控制体质量是NASH的基础治疗。当NASH患者减重达到10%，NASH缓解可能性就可达90%[5]。但仅10%NASH患者能达到并保持该目标减重值，这一严峻现实对有效的NASH治疗药物提出了迫切的临床需求[6]。国际上近年来涌现出多种NASH的治疗药物，本文将选取若干高质量的临床随机对照研究(RCT)进行回顾。

1 抗氧化应激药物

过量的游离脂肪酸在肝细胞内进行β-氧化时，可诱发线粒体及内质网应激，加重肝脏炎症。抗氧化剂通过清除氧化应激过程中产生的氧自由基，缓解肝脏炎症。

1.1 维生素E 维生素E是一种目前公认对NASH治疗有效的抗氧化剂。在Lavine等[7]对NASH儿童受试者进行的一项为期96周的双盲双模拟RCT中，维生素E(n=58，800 IU/d)同安慰剂(n=58)相比，虽然维生素E在降低受试者ALT水平方面并无优势(-48.3 U/L vs -35.2 U/L，P=0.07)，但维生素E能有效降低肝细胞气球样变性评分(-0.5 vs 0.1，P=0.006)和NAS评分(-1.8 vs -0.7，P=0.02)，提高NASH缓解率(58% vs 28%，P=0.006)。Sanyal等[8]开展的另一项为期96周的三期多中心双盲RCT也表明，与安慰剂(n=83)相比，维生素E(n=84，800 IU/d)可降低无糖尿病的NASH受试者的肝小叶内炎症程度(-0.6 vs -0.2，P=0.008)，改善脂肪样变性(-0.7 vs -0.1，P<0.001)和肝细胞气球样变性(-0.5 vs -0.2，P=0.03)，但不能改善纤维化(-0.3 vs -0.1，P=0.19)。上述两项研究均未纳入患有糖尿病的NASH受试者，而针对合并2型糖尿病的NASH人群，Bril等[9]开展的一项为期18个月的双盲RCT发现，维生素E 800 IU /d治疗(n=36)与安慰剂(n=32)相比，前者可改善肝脂肪样变性(-1.0 vs -0.4，P=0.018)，但不能改善小叶内炎症(-0.4 vs -0.2，P=0.29)、肝细胞气球样变性(-0.5 vs -0.1，P=0.10)及纤维化(-0.6 vs -0.3，P=0.39)；维生素E可使更多受试者达到NASH改善而无纤维化恶化，但对于更具有综合判定价值的NAS评分下降>2分这一项指标并未显示出优势。由此可见，糖尿病是一项影响NASH对维生素E治疗应答反应的重要因素。由于高剂量维生素E可增加脑血管事件和前列腺癌的风险，上述研究所采用的维生素E剂量是否适用于我国的NASH人群，仍有待进一步探讨。

1.2 美他多辛 美他多辛在人体内代谢产物为谷胱甘肽，可抑制脂肪细胞分化，减少肝脏脂质沉积和拮抗纤维化。在Shenoy等[10]开展的一项为期16周的多中心双盲RCT中，美他多辛(n=75，1000 mg/d)与安慰剂(n=59)相比，并未明显改善坏死性炎症、纤维化、ALT及AST，仅脂肪变性有所好转(73.9% vs 25.0%，P<0.001)。需要注意的是，26.1%初始纳入受试者拒绝该研究的干预措施；而在进行有效分析受试者中，18.3%受试者未接受第2次肝活检。因此，该研究的结论未必能完全反映真实结果，有待更多高质量的临床研究进一步评估美他多辛治疗NASH的疗效。

2 胰岛素增敏剂

由于胰岛素抵抗是NASH发病机制中的基础环节，因此通过胰岛素增敏剂改善胰岛素敏感性，在理论层面上能干预NASH的进展。

2.1 二甲双胍 二甲双胍可通过减少肝葡萄糖的合成，增加胰岛素敏感性。一项关于二甲双胍治疗NASH的 Meta分析发现，二甲双胍既无助于NASH肝组织学改善，也不能降低转氨酶水平[11]。但在该Meta分析后，由Lavine等[7]对NASH儿童患者开展的一项为期96周的双盲双模拟RCT，发现二甲双胍(n=57，1000 mg/d)与安慰剂(n=58)相比，虽不能有效改善肝脏脂肪变性(-0.6 vs -0.4，P=0.60)、NAS(-1.1 vs -0.7，P=0.25)、纤维化(-0.4 vs -0.2，P=0.60)、ALT水平(-41.7 vs 35.2 U/L，P=0.40)和NASH缓解率(41% vs 28%，P=0.23)，但能减少肝细胞气球样变性(-0.3 vs 0.1，P=0.04)。尽管二甲双胍治疗NASH的作用遭到否定，但仍有研究[12]发现，二甲双胍通过激活AMPK通路和抑制PIK3/AKT/mTOR通路，降低NASH的癌变风险。因此，通过二甲双胍预防NASH远期癌变仍值得研究。

2.2 吡格列酮 以吡格列酮为代表的噻唑烷二酮类药物，通过激动过氧化物酶体增殖激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptors，PPARγ)，促使脂肪细胞、肠细胞和肌细胞表达核转录受体，调节糖脂代谢，提高胰岛素敏感性。Sanyal等[8]开展的一项为期96周三期多中心双盲RCT表明，与安慰剂(n=83)相比，吡格列酮(n=80，30 mg/d)可降低无糖尿病的NASH受试者的肝小叶内炎症程度(-0.7 vs -0.2，P<0.001)，改善脂肪样变性(-0.8 vs -0.1，P<0.001)和肝细胞气球样变性(-0.4 vs -0.2，P=0.01)，但不能改善纤维化 (-0.4 vs -0.1，P=0.10)。Belfort等[13]、Aithal等[14]和Ratziu等[15]开展的多个临床研究证实噻唑烷二酮类药物可缓解NASH患者的肝脏脂肪变性、肝小叶炎症及纤维化，支持噻唑烷二酮类药物用于NASH的治疗。但是，由于此类药物存在增加心血管事件的潜在风险，使用时仍需持谨慎态度。

2.3 利拉鲁肽 利拉鲁肽是一种人胰高血糖素样肽类似物，可结合并激活GLP-1受体，促进胰腺β细胞葡萄糖浓度依赖性地分泌胰岛素；轻微延长胃排空时间，减轻饥饿感和能量摄入，降低体质量和体脂量。Armstrong等[16]开展的一项为期48周多中心双盲RCT证实，利拉鲁肽(n=26，由初始剂量0.6 mg/d逐渐加量至1.8 mg/d)较安慰剂(n=26)并未改善肝细胞气球样变性、小叶内炎症和NAFLD活动度，但脂肪变性好转例数多于安慰剂组(19 vs 10，P=0.009)，纤维化恶化例数亦少于安慰剂组(2 vs 8，P=0.04)。利拉鲁肽主要的不良反应是胃肠道反应，但绝大多数并不严重(1～2级)。虽然利拉鲁肽可使NASH患者肝组织学在某些方面获得好转，且安全性和耐受性良好，但仍有待进一步验证其疗效。

3 PPARα/δ激动剂

PPAR是一种与细胞分化、炎症反应及代谢平衡相关的核受体，其亚型PPARα和δ被激活后可增强脂质转运和氧化，抑制炎症反应相关基因的表达，增强胰岛素敏感性。elafibranor是一种PPARα /δ受体激动剂，Ratziu等[17]通过一项国际多中心RCT对其进行验证。无肝硬化的NASH受试者被分为3组(elafibranor 80 mg/d，n=93；elafibranor 120 mg/d，n=91；安慰剂组，n=92)，经52周干预后发现，elafibranor(120 mg/d)能使更多NASH病例达到缓解(elafibranor 120mg/d vs 安慰剂： 19% vs 12%，P=0.045)；同时，接受elafibranor 120 mg/d治疗后NASH缓解者，较之接受治疗但NASH无缓解者，纤维化评分明显改善(-0.65 vs -0.10，P<0.001)。此外，elafibranor (120 mg/d)可有效降低转氨酶、血脂、血糖及炎症因子水平。该研究中未发生体质量增加及心血管不良事件，但出现轻微的可逆转性的肌酐增加，这提示临床医生使用此类药物时应密切关注患者肾功能的变化。

4 法尼酯X受体激动剂(farnesoid X receptor，FXR)

FXR是在肝脏、小肠、肾脏及肾上腺表达的核受体，参与胆固醇合成和胆汁酸代谢。FXR激活可抑制炎症反应及纤维化形成。奥贝胆酸(obeticholic acid，OCA)是一种强效的FXR激动剂，在与FXR结合后，可改善胰岛素敏感性，减少肝脏糖异生和降低循环中甘油三酯水平。Neuschwander-Tetri等[18]开展的一项为期72周的多中心双盲平行RCT，发现OCA(n=141，25 mg/d)较之安慰剂(n=142)，可明显改善NASH受试者多项肝组织学特征(肝细胞气球样变性： -0.5 vs -0.2，P=0.03；脂肪变性：-0.8 vs -0.4，P=0.000 4；小叶内炎症：-0.5 vs -0.2，P=0.000 6；纤维化：-0.2 vs 0.1，P=0.01)。OCA组达到研究终点时(NAS下降超过2分且无肝纤维化恶化)受试者例数明显多于安慰剂组(50 vs 23，P=0.000 2)。在该研究中，多达23%的服用25 mg/d OCA的受试者出现瘙痒，这与采用的OCA治疗剂量(25 mg/d)明显高于其用于治疗原发性胆汁性胆管炎的剂量(5～10 mg/d)有关。因此，OCA治疗NASH在确保疗效的前提下，进行精准的个体化剂量调整以减少不良反应的发生，是临床医生需要关注的问题。

cilofexor是一种小分子非甾体类的强效FXR激动剂，可激活肠道FXR，释放成纤维细胞生长因子19(fibroblast growth factor 19, FGF19)，改善胰岛素抵抗。cilofexor不经过肝肠循环途径，减少了因全身FXR途径激活所导致的不良反应的发生(如瘙痒、血脂异常、肝毒性)。Patel等[19]在非肝硬化的NASH人群中开展的一项为期24周的2期多中心双盲RCT发现，与安慰剂(n=28)相比，cilofexor(n=56，100 mg/d)可明显减少肝脏脂肪含量[磁共振质子密度脂肪含量测定(magnetic resonance imaging-derived proton density fat fraction,MRI-PDFF)变化率：-22.7% vs 1.9%，P=0.003]；但cilofexor(n=56，30 mg/d)却不能明显减少肝脏脂肪含量(MRI-PDFF变化率：-1.8% vs 1.9%，P=0.17)。上述两种治疗方案，均可降低血清GGT、C4、初级胆汁酸水平，但对ALT、AST、增强肝纤维化及肝脏硬度则无明显改善作用。由于这项研究并未进行肝脏病理检查，而使用无创化指标评估肝脏病变，因此对所得结论仍需持审视的态度。

5 甲状腺激素受体激动剂

甲状腺激素参与肝脏非酯化脂肪酸摄取和从头合成，以及三酰甘油的组装。通过使用甲状腺激素受体激动剂，调节肝脏脂肪代谢，成为NASH治疗的一种新思路。resmetirom作为一种口服的甲状腺激素受体激动剂，Harrison等[20]进行了一项为期36周的多中心双盲RCT观察，该研究将纤维化1～3期，NAS超过4分的NASH受试者分别给予resmetirom(80 mg/d，4周后根据血药浓度-时间AUC调整剂量，n=79)和安慰剂(n=41)干预，发现resmetirom可改善肝脏脂肪样变性(resmetirom 12周vs安慰剂: -32.9% vs -10.4%，P<0.000 1；resmetirom 36周vs安慰剂：-37.3% vs -8.5%，P<0.000 1)，降低血清转氨酶水平(resmetirom 36周vs安慰剂 ALT：-15.4 U/L vs 11 U/L，P=0.001 9；AST：-7.4 U/L vs 3.6 U/L，P=0.001 6；GGT：-9.1 IU/L vs 49.4 IU/L，P=0.002)。resmetirom对血清3型前胶原N端肽、角蛋白18以及脂联素等指标也有改善作用。由于resmetirom对甲状腺激素受体β的选择性高于甲状腺激素受体α，可减少甲状腺激素受体α激动引起心脏和骨骼的效应，其主要的不良反应为腹泻和呕吐，但大多数为轻到中度。

6 ASK1抑制剂

肝细胞在氧化应激时，p38丝裂原活化激酶和氨基末端激酶发生磷酸化，从而上调炎症、凋亡和纤维化。serlonsirtib是一种选择性ASK1抑制剂，通过抑制ASK1通路，减轻肝细胞脂肪变性、炎症及胰岛素抵抗。Loomba等[21]进行了一项24周的多中心、2期RCT，将72例2、3期纤维化NASH受试者分3组：selonsertib 18 mg/d±simtuzumab组(n=32)、selonsertib 6 mg/d±simtuzumab组(n=30)和simtuzumab组(n=10)。经24周的治疗后，接受selonsertib 18 mg/d(43%)和selonsertib 6 mg/d(30%)治疗的受试者纤维化缓解率均高于单纯simtuzumab受试者(20%，P<0.05)，且接受selonsertib受试者的血清转氨酶及炎症因子均低于单纯simtuzumab受试者。这项研究同时发现selonsertib可使31.2%患者出现血淋巴细胞明显减少。

随后，Harrison等[22]在3、4期纤维化受试者中，分别开展了两项3期多中心双盲RCT(STELLAR-3和STELLAR-4)。经过48周的研究发现，无论在3期纤维化(n=643)还是4期纤维化(n=705)的NASH受试者中，与各自的安慰剂(n=159、172)相比，selonsertib 6 mg/d和18 mg/d均未使更多的受试者到达主要效应终点(纤维化分级降低>1级而NASH无恶化，selonsertib 6 mg/d vs 18 mg/d vs 安慰剂 ，STELLAR-3: 10% vs 12% vs 13%；STELLAR-4: 14% vs 13% vs 13%)，肝生化指标、无创纤维标志物及肝硬化进展也无明显改善，因此研究者提前终止了预期240周的研究，selonsertib抗NASH纤维化基本受到否定。

7 全caspase抑制剂

caspase是一类细胞内半胱氨酸蛋白酶，通过活化IL-1β、IL-18和IL-33等促炎因子，调控凋亡和炎症。Shiffman等[23]开展的一项多中心双盲RCT对全caspase抑制剂emicansan治疗NASH进行验证，发现emricasan(50 mg/d,28 d)治疗的19例NASH受试者在治疗第7日，ALT、cCK18、fICK18及caspase3/7较服用安慰剂受试者(19例)明显下降。emricasan治疗28 d后，ALT和fICK18水平依然低于安慰剂。但这项研究并未对受试者进行肝脏病理检查。

随后，Harrison等[24]开展了一项为期72周的RCT，纳入320例纤维化分级1～3级的NASH受试者，分别予emricasan (n=108，10 mg/d)、emercasan (n=106，100 mg/d)和安慰剂(n=106)干预，结果发现emricasan并未改善NASH肝纤维化程度(11.2% vs 12.3% vs 19.0%，P>0.05)，对NASH炎症程度改善亦不明显(3.7% vs 6.6% vs 10.5%，P>0.05)。emricasan抑制caspase可短期降低ALT，但同时可能诱导细胞发生其他形式的死亡，引发更大范围的纤维化和肝细胞气球样变性。因此，emricasan不适用于NASH治疗。

8 化学趋化因子受体2和5(CCR2/CCR5)的拮抗剂

Cenicriviroc(CVC)是一种作用于CCR2/CCR5的拮抗剂，通过阻止召集Ly-6C高表达单核细胞衍生巨噬细胞，进而下调TGFβ通路，抑制肝星状细胞活化，改善纤维化。Friedman等[25]开展的2b期RCT中，将受试者分为CVC组(n=145，150 mg/d)和安慰剂组(n=144)，发现CVC可降低肝纤维化水平(20% vs 10%，P=0.02)，但是NAS(16% vs 19%，P=0.52)及肝脏脂肪化变性(8% vs 6%，P=0.49)无明显改善。由于CVC作用的靶细胞是肝星状细胞，但肝星状细胞与纤维化密切相关，而与肝细胞炎症关系相对不密切，这可能是CVC改善NASH的肝纤维化程度，却对炎症缓解不明显的原因。因此，CVC更适用于拮抗NASH纤维化，而不适用于改善脂肪变性和炎症。

9 赖氨酸氧化酶-2(lysl oxidase-like-2，LOXL2)单克隆抗体

LOXL2-2可催化胶原蛋白和弹性蛋白的交联，推动纤维化进程。simtuzumab是一种人工合成的抗LOXL2的单克隆抗体。在一项2b期双盲RCT中，Harrison等[26]将219例存在桥接纤维化的NASH受试者分别给予simtuzumab (n=71，75 mg/周)、simtuzumab(n=74，125 mg/周)和安慰剂(n=74)干预，比较肝脏胶原含量。另外，纳入合并肝硬化的NASH受试者分别给予simtuzumab(n=86，700 mg/周)、simtuzumab(n=86，200 mg/周)和安慰剂(n=86)，比较肝静脉压力梯度。经过为期96周的治疗后发现，是否使用simtuzumab，并不影响肝脏胶原含量(两组间差值：simtuzumab 75 mg/周 vs 安慰剂 -0.2%，P=0.77；simtuzumab 125 mg/周 vs 安慰剂 -0.4%，P=0.52)和肝静脉压力梯度(两组间差值：simtuzumab 200 mg/周 vs 安慰剂 0.1 mm Hg，P=0.84；simtuzumab 700 mg/周 vs 安慰剂 0.1 mm Hg，P=0.88)。由于simtuzumab并不能改善NASH桥接纤维化，亦不能减缓肝硬化进展，因此研究者提前终止原计划的240周试验。目前不主张使用simtuzumab治疗NASH。

10 FGF类似物

FGF19是一种胃肠道内分泌激素，通过影响胆固醇7α-羟化酶活性调控胆汁酸代谢。NASH患者循环中胆汁酸水平升高而FGF19下降，因此外源性补充FGF19可能有助于NASH的治疗。aldafermin是一种FGF19类似物，Harrison等[27]开展的一项为期12周的多中心双盲RCT发现，干预12周后，接受aldafermin(n=19，3 mg/d) 治疗的受试者，在NAS评分和纤维化分级改善方面均优于接受aldafermin (n=24，1 mg/d)治疗的受试者(NAS： -2.2 vs -1.9，P<0.0001； 纤维化： -0.1 vs -0.5，P=0.035)。两种aldafermin治疗方案都能明显降低肝脏脂肪含量(11.2% vs 11%)、ALT(-52.9 U/L vs -63.8 U/L)及AST(-37.3 U/L vs -42.5 U/L)水平。但该研究未设置安慰剂对照，研究结果不能排除安慰剂效应；同时，12周的研究周期相对于NASH这种慢性疾病而言仍显短暂。因此，aldafermin治疗NASH仍需要有安慰剂对照并且具有更长研究周期的RCT进行进一步验证。

FGF21是一种主要在肝和脂肪组织表达的激素，通过β-Klotho-FGFR1c复合物调节肝脂肪代谢，改善胰岛素抵抗；还可增加脂联素水平，发挥抗脂肪变性、抗炎以及抗纤维化作用。Sanyal等[28]对FGF21类似物——pegbelfermin开展的一项为期16周的多中心双盲RCT表明，在BMI>25 kg/m2的NASH患者中，pegbelfermin 10 mg/d和pegbelfermin 20 mg/周均可降低肝脏脂肪含量(pegbelfermin 10 mg/d vs 安慰剂：-6.8% vs -1.3%，P=0.0004；pegbelfermin 20 mg/周 vs 安慰剂：-5.2% vs -1.3%，P=0.008)，增加脂联素浓度(15.3% vs -3.5%，P=0.0030；15.7% vs -3.5%，P=0.003 2)，降低多个时间点的血清转氨酶水平。该药主要的不良反应为恶心、腹泻和肛门排气，患者耐受性好。但需要注意的是，该研究并未在干预结束前进行肝脏病理检查，因此无法准确评估肝脏病变；同时该研究未纳入“瘦人”NASH人群，而在我国“瘦人”脂肪肝的比例明显高于欧美国家，因此目前尚不能确定该药适用于我国NASH人群的治疗。

11 乙酰辅酶羟化酶(acetyl-coenzyme carboxylase, ACC)抑制剂

ACC是催化脂肪从头合成的限速酶。理论上，通过抑制ACC活性，可降低脂肪从头合成，增加线粒体β氧化，达到治疗NASH的目的。

GS-0976是一种小分子的肝靶向ACC抑制剂，Loomba等[29]对其进行的一项为期12周的2期双盲RCT，将126例存在1～3期纤维化的NASH受试者分3组：GS-0976(n=49，20 mg/d)、GS-0976(n=51，5 mg/d)和安慰剂(n=26)。通过MRI-PDFF检测肝脏脂肪百分比变化发现，20 mg/d GS-0976可改善肝脏脂肪含量(GS-0976 20 mg/d vs 安慰剂：-29% vs -8%，P=0.002)，而GS-0976 5 mg/d改善肝脏脂肪含量的作用较弱(GS-0976 5 mg/d vs 安慰剂：-13% vs -8%，P=0.14)。但是通过受控衰减参数检测肝脏脂肪百分比变化并未发现GS-0976优于安慰剂。此外，GS-0976可降低肝脏硬度测值，但未达到统计学差异；对肝生化指标和纤维化指标改善亦不理想。由于GS-0976可使6%～14%受试者出现血糖异常，以及14%～18%受试者出现甘油三酯升高。因此GS-0976在NASH中的应用前景不容乐观。

12 总结

在本文完成之际，恰逢国际专家共识建议将沿用多年的NAFLD更名为代谢相关性脂肪性肝病，并提出了新的诊断标准[30]，脂肪性肝病领域正发生着日新月异的变化。而从本综述所回顾的众多临床研究中可见，近年来针对NASH治疗的各种新药不断涌现，已成为肝病研究领域的热点。面对这众多的药物信息，需要临床医务工作者密切关注，不断更新知识，同时由于这些临床研究数据大多源于欧美人群，能否直接照搬用于中国患者人群须十分谨慎。整合各方面信息，权衡药物利弊，并结合中国患者的实际情况，摸索出适合中国人群的NASH药物治疗方案应是更合理的策略。

作者贡献声明：钱帅杰、谷劲岳负责查阅文献，收集数据和撰写论文；高锦航负责拟定写作思路，指导论文撰写；童欢负责拟定写作思路，查阅文献，参与和指导论文撰写及定稿。