急性冠状动脉综合征合并糖尿病患者抗血小板治疗研究进展△

邵 凯 ，吴海波 ，李如意 ，张丽娜 ，杜荣品

（1.河北北方学院研究生院，河北张家口075000；2.河北省人民医院心血管内六科，石家庄050000）

提要：近年来，阿司匹林和氯吡咯雷的双重抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）在急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）及接受经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗的患者中广泛应用。但是在合并糖尿病的患者中，常规剂量的DAPT 治疗下，仍有大部分患者呈现较高的血小板反应性，甚至有些患者再次发生了主要不良心血管事件（major adverse cardiac event，MACE），这种现象叫做阿司匹林抵抗和氯吡咯雷抵抗。本综述将重点介绍这类特殊患者抗血小板治疗的最新进展。

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，高血糖是由于胰岛素分泌缺陷或生物作用受损，或二者兼有引起。DM 患者长期存在的高血糖，可导致心脑肾等重要脏器的慢性损害和功能障碍［1］。急性冠状动脉（冠脉）综合征（acute coronary syndrome，ACS）属于冠脉粥样硬化性心脏病（冠心病）中病情最危急的一种临床类型，包括不稳定型心绞痛（unstable angina，UA）、非ST 段抬高型心肌梗死（non ST-segment elevation mycardiol infarction，NSTEMI）、ST 段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation mycardiol infarction，STEMI），其主要的病理生理机制是冠状动脉粥样斑块破裂或血栓形成。经皮冠脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗是临床上治疗ACS 患者的有效方法，但术后要长期规律服用抗血小板药物［2］。针对合并糖尿病的ACS 或已行PCI治疗后的患者，如何更有效地进行抗血小板治疗，是本综述的要点。

1 糖尿病导致冠状动脉粥样硬化及血栓形成的机制

1.1 糖尿病患者血小板呈高反应性

DM 患者血小板呈高度反应性，黏附、活化和聚集增强［3］。P 选择素（P-selection，Ps）是细胞黏附分子选择素的成员之一，在内皮及血小板上表达，能介导白细胞与血小板的黏附，高血糖能使Ps 表达增加，从而促使白细胞与血小板在血栓处聚集，并在炎性反应及血栓形成过程中起重要作用［4］。另外，长期高血糖状态可导致血小板表面蛋白糖基化，一氧化氮等生成不断减少，缩血管活性物质不断增多，导致内皮细胞功能紊乱，糖基化终产物的产生，降低了血小板的流动性，使血小板黏附、聚集，脂质沉积，推动了冠脉粥样硬化的进程［5］。另有研究表明［6］，DM患者血小板呈高反应性，也与其膜蛋白变化有关，他们在DM 患者中分离出的血小板中胰岛素样生长因子1 受体（insulin like growth factor-1 receptor，IGF-1R）呈高表达性，而在IGF-1R 存在时，血小板活化的初始速率与糖化血红蛋白浓度呈正相关，因此，IGF-1R 的表达会加速血小板活化的初始速度，增加其高反应性。而另一研究发现血浆高浓度的糖化血红蛋白与急性动脉粥样硬化性脑卒中患者的血小板聚集能力增强有关［7］。此外，胰岛素对血小板功能亢进具有有效的抑制作用，而这种作用在DM 患者中被大大削减，导致血小板活化增加［8］。

1.2 糖尿病患者凝血功能异常

Ephraim 等［9］通过比较 DM 患者与非 DM 患者的凝血功能，发现DM 患者凝血酶原时间、国际标准化比值与活化部分凝血酶时间明显低于对照组，而血清钙离子浓度高于对照组，也就是说DM 患者具有较高的凝血风险。血浆纤维蛋白原（fibrinogen，Fg）是一种凝血因子，参与机体血栓、止血等的形成过程。它可直接造成血管内皮细胞损伤，增加其通透性，使Fg 及血浆成分进入内膜生成纤维蛋白及其降解产物，促进动脉粥样硬化的发展；也可以升高血浆及全血的黏度，中和血液游离纤溶酶原，与血小板形成聚合体导致血栓形成［10］。Van 等研究［11］发现，空腹血糖，糖化血红蛋白浓度和餐后血糖反应与FVⅢ，FIX 和FXI 呈正相关，在一定程度上也与Fg 呈正相关。另外有研究发现DM 患者中抗凝血酶Ⅲ活性是降低的［12］，而抗凝血酶Ⅲ是人体内主要的生理性凝血酶抑制剂蛋白，能灭活多个凝血因子从而抑制内源性、外源性及共同凝血途径，发挥抗凝作用，从侧面说明DM 患者血液是处于高凝状态的。

1.3 糖尿病多数伴有高血压及血脂异常

冠心病二级预防中除了降糖外，另外两个控制的重点就是血压及血脂。高血压与DM 可以相互影响，长期血压升高，可使血管壁钙化、增厚，使血管弹性减弱，内皮细胞因压力过大导致损伤，促进内皮血栓的形成［13］。另一方面，高达85%的DM 患者存在一定程度的血脂异常，在DM患者中，胰岛素对肝脏脂质代谢作用减弱，胰岛素抵抗导致脂蛋白脂酶活性降低，富含三酰甘油（triglyceride，TG）的极低密度脂蛋白胆固醇（very-low-density lipoproteincholesterol，VLDL-C）浓度明显升高，进一步导致低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）颗粒的交换受损，HDL-C 颗粒的合成和成熟减少［14］，从而促进冠脉斑块的形成。而且DM 患者与非DM患者相比，LDL-C 浓度升高比例更高，达72.8%，且DM 患者体内的LDL-C 在性质方面已经发生了改变，变得小而密集，这种小而密的LDL-C 进一步增加了动脉斑块形成的风险［15］。

1.4 其他可能的影响因素

有报道称［16］，高血糖能促进白细胞激活，最终形成血小板-白细胞聚集体，这也是DM 患者中动脉粥样硬化形成的一条重要途径；此外，据报道，胰岛素和葡萄糖浓度的同时升高，极大地增加了单核细胞组织因子蛋白和信使RNA 的表达以及血小板的活化和凝血酶的释放，而单核细胞组织因子蛋白的释放，促使中性粒细胞凋亡，并增加巨噬细胞抗原1 整合素的表达，从而促进中性粒细胞的聚集，而中性粒细胞的功能失调在动脉粥样硬化中的作用已经被证实了［17］。有研究称，DM 患者超氧化物歧化酶浓度下降［18］，使血管内皮细胞生长因子受体发生错误表达，致使血管内皮细胞的增殖和脆性增加，进而导致粥样斑块形成。

2 急性冠脉综合征合并糖尿病的最新进展

Bjarnason 等［19］为了评估糖代谢类别对 ACS 患者的长期预后，将372 例ACS 患者分成正常糖代谢、前驱DM、新发现DM 及已知DM 4 组。经过大约3 年随访，后3 组与正常糖代谢组相比，死亡风险比及主要不良心血管事件（MACE）发生率均有所升高，其中以已知DM 组最高。早在2018 年，ACS 特殊人群抗血小板治疗的专家共识中就建议：推荐DM 合并ASC 或PCI 治疗患者，采用双抗治疗至少12 个月，对于ACS 合并DM 行PCI 治疗患者可采用阿司匹林+氯吡咯雷+西洛他唑三联治疗［20］。最近在一项针对我国ACS 患者延长双重抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）的专家探讨中，14 位中国心脏病学方面专家，对最新的文献、指南进行探讨，针对老年（＞65 岁）、慢性肾病、DM 等9 方面危险因素进行危险因素划分，最终发现强缺血风险因素为DM、复发性心肌梗死、多支血管疾病和（或）＞3 个支架，并建议对强缺血风险患者DAPT 可延长超过12 个月，同时平衡出血风险［21］。而最新发表于新英格兰的一篇研究，全面分析了冠心病合并DM 患者抗血小板治疗，尤其着重于分析关于替格瑞洛的五大热门实验的临床获益及风险［22］。这篇文章依旧否认单一抗血小板用药，主张DAPT。该文章重点描述了在DAPT 实验中的一个包含3 391 例DM 患者亚组中，接受DAPT 的患者因任何原因造成的综合病死率较低（心肌梗死、脑卒中引起病死率降低，中重度出血、自然病死率升高）。无独有偶，另一项研究表明，对于DM 且既往耐受抗血小板治疗、缺血风险高、出血风险低的PCI 治疗患者，应考虑替格瑞洛联合阿司匹林长期治疗［23］。同时，PEGASUS-TIMI 54 研究最新成果显示了延长DAPT 的显著成效［24］；而今最令人振奋的TWILIGHT 研究显示高危PCI 治疗（反复心肌梗死、支架数＞2 个，伴有DM 等）患者经过3 个月阿司匹林+替格瑞洛治疗后，继续替格瑞洛单抗治疗与标准DAPT 相比，可显著降低出血风险，且不增加缺血事件［25］。对于这两项震惊医学界的重大结果的公布，无疑是推动了抗血小板治疗迈进了一个新的阶段，对于探索抗血小板治疗更个体化、更准确应用于患者有着非比寻常的意义。值得欣慰的是，TWILIGHT 研究对于我国人群更加具有指导意义（其中1/7 的患者来自中国）［25］。

3 急性冠脉综合征合并糖尿病患者的抗血小板治疗药物

对于ACS 患者，阿司匹林联合一种P2Y12 受体拮抗剂DAPT 是目前指南推荐的规范化治疗［26］。但在合并DM 患者中，阿司匹林抵抗及氯吡咯雷抵抗的发生率明显增加。因此，更有效地进行抗血小板治疗，最大限度改善患者临床症状，减少主要不良心血管事件的发生，是我们面临的新挑战。以下将重点介绍抗血小板治疗药物的最新进展。

3.1 阿司匹林

阿司匹林是最早被应用于抗血小板治疗的药物，已被确立为冠心病二级预防的经典用药。然而，DM 患者由于血小板反应性增加、血小板周转率增加等，服用阿司匹林期间，缺血事件及主要不良心血管事件仍有发生［27］。Seidu 等［28］荟萃分析12 项随机对照实验，发现阿司匹林在DM 心血管一级预防方面具有潜在益处，小剂量阿司匹林使用可根据个体心血管基础情况和出血风险个体化应用。我国DM 防治指南指出，2 型DM 合并心血管高危因素患者，给予阿司匹林治疗对心血管具有保护作用［29］。阿司匹林在ACS 患者二级预防中的地位毋容置疑，大多数研究均把阿司匹林作为基石。研究发现，更高的阿司匹林剂量（300～325 mg/d）与低剂量阿司匹林（75～100 mg/d）相比，评估缺血症状的疗效差异并不是很大，而出血事件却有明显差异［30］。因此，建议ACS 合并DM 患者在长期口服小剂量（75～100 mg）阿司匹林的基础上，联合不同机制抗血小板药物进行抗血小板治疗。

3.2 吲哚布芬

吲哚布芬是一种环氧合酶抑制剂，可以选择性可逆地抑制环氧合酶-1，从而抑制血栓素A2 对血小板的活化，同时还能抑制二磷酸腺苷、肾上腺素及血小板活化因子等诱导的血小板聚集［31］。因其可逆性抑制环氧合酶，故出血事件及抗血小板作用时间明显低于阿司匹林，另外，吲哚布芬抑制前列腺素合成的效应也低于阿司匹林，故胃肠道刺激相对较小［32］。因此，吲哚布芬多为应用阿司匹林不耐受时的替代药物。黄秋永等［33］通过对比吲哚布芬和阿司匹林在不稳定型心绞痛的疗效，发现吲哚布芬可明显减少心绞痛频率，缩短发作时间，效果优于阿司匹林且副作用更低。但纳入患者较少，并未针对糖尿病组患者进行统计学分析。目前，因为其为阿司匹林代替用药，尚无在ACS 合并DM 患者中的实验数据。

3.3 氯吡咯雷

氯吡格雷是一种前体药，其代谢过程均有CYP2C19同工酶的参与。ELEVATE-TIMI56 研究表明，DM 患者往往需要倍增氯吡格雷维持剂量，才能达到有效的血小板聚集抑制［34］。研究发现，部分患者应用氯吡咯雷后仍出现缺血事件，与酶活性降低相关的基因多态性可能影响氯吡格雷的效果有关［35］。虽然存在氯吡咯雷抵抗现象，但是人们对与氯吡咯雷的应用和研究仍然热门。有研究发现，治疗时长与氯吡咯雷疗效存在正相关，如Cho 等［36］研究在ACS 合并DM 与非DM 患者接受第二代药物洗脱支架植入后应用氯吡咯雷时长与长期临床结果之间的关系，发现与非DM 患者相比，合并DM 患者延长氯吡咯雷治疗超过12个月，可获得显著的受益。目前研究发现，非携带CYP2C19*2 或CYP2C19*3 功能丧失等位基因的患者应用氯吡咯雷与携带这两个等位基因的患者应用替格瑞洛、普拉格雷具有相似的效果［37］。所以在考虑到经济、口服次数等综合因素的情况下，目前氯吡咯雷仍应用广泛。但不可否认，氯吡咯雷目前存在以下问题［34］：（1）起效慢，服用后6 h 产生抗血小板聚集作用；（2）不可逆结合，血小板恢复时间较长；（3）存在氯吡咯雷抵抗；（4）与质子泵抑制剂等药物相互作用。

3.4 普拉格雷

普拉格雷是新一代的P2Y12 受体拮抗剂，一项荟萃分析研究了2 004 例PCI 治疗后的糖尿病患者，主要比较了普拉格雷与替格瑞洛的临床效果及出血事件，发现两者在这些患者的不良临床结果和出血事件无显著差异，而且其安全性良好［38］。最新研究发现，当患有DM 的ACS 患者行PCI 治疗（术中有超过2 个支架）后，应用替卡格雷较氯吡咯雷其缺血性事件发生明显减低，其出血性事件发生较替格瑞洛无明显增加［39］。不过，对于体质量＜60 kg、年龄＞75 岁、有脑卒中或短暂性缺血发作及高出血风险的患者应避免使用［34］。

3.5 替格瑞洛

替格瑞洛是一种具有定向、选择性和可逆性结合P2Y12 受体的环戊基三唑嘧啶，可阻止腺苷二磷酸介导的血小板活化和聚集，且不需要代谢激活，与氯吡咯雷相比，具有更强且更稳定的抗血小板作用［40］。

Conrotto 等［41］利用倾向评分法比较普拉格雷与替格瑞洛治疗DM 合并ACS 患者接受PCI 治疗后的安全性及有效性，发现两者在复发性缺血事件中没有差异，而替格瑞洛组的全因死亡及出血事件显著减少。有学者根据PLATO 实验数据分析，在患有DM 和慢性肾损伤的患者中，与氯吡咯雷相比，替格瑞洛治疗后相对风险降低22%，主要重点降低11%，心血管死亡降低5.8%，且没有出血增加的信息［42］。有文章［22］列举了PEGASUS-TIMI 54中6 806例DM 亚组患者应用替格瑞洛对比安慰剂组，其心血管死亡、心肌梗死、脑卒中等综合风险明显减低，心肌梗死溶栓试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）主要出血风险较高；Furtado 等［43］亦分析了PEGASUS-TIMI 54，对于伴有DM 等高危缺血因素患者，DAPT 1 年后，应用阿司匹林联合替格瑞洛60 mg 的延长治疗，可进一步显著降低主要不良心血管事件。另外有意思的是，在该文章中建设性地提出对于稳定型冠状动脉疾病和DM 患者（无心肌梗死或脑卒中疾病）不推荐在应用阿司匹林的基础上再加用替格瑞洛［22］；不过对于 ACS 患者而言，合并 DM 的患者基线风险较高，替格瑞洛联合阿司匹林的受益还是相当可观的。Bhatt 等［23］也得出类似的结论，不过他侧重于DM 合并稳定性动脉疾病和既往PCI 治疗的患者。而TWILIGHT 研究的公布［25］，给了我们全新的视角，高危PCI治疗患者在DAPT 的基础上做“减法”，在阿司匹林联合替格瑞洛双抗3 个月后，继续替格瑞洛单抗治疗，在减少出血风险的同时，也减少了缺血事件的发生。这对患者来说，无论从经济、服药依从性、预后等多方面都是意义重大的。

3.6 西洛他唑

西洛他唑是一种磷酸二酯酶抑制剂，其能够升高细胞中的环磷酸腺苷的浓度，抑制血小板中5-羟色胺与二磷酸腺苷的释放，从而发挥出抗血小板和舒张血管的作用。有研究表明，在应用氯吡咯雷抗血小板治疗预防心血管事件发生的疾病中，西洛他唑辅助治疗可增加高血小板反应性患者中氯吡咯雷的疗效［44］。Lee 等［45］研究分析100 例轻-中度冠脉粥样硬化的DM 患者应用西洛他唑与阿司匹林后12 个月的临床结果显示，与阿司匹林组相比，西洛他唑治疗12 个月可减少冠脉狭窄和非斑块成分，也就是说西洛他唑可用于预防DM 患者冠脉硬化的进展。

3.7 沃拉帕沙

沃拉帕沙（vorapaxar）是一种PAR-1 抑制剂，可阻断凝血酶介导的血小板活化而不影响凝血级联中纤维蛋白原的裂解。相关研究表明，在阿司匹林和（或）噻吩吡啶的基础上添加沃拉帕沙降低了DM 和非DM 患者的主要终点，但增加了中、重度出血的发生率［46］。虽然出血事件发生率增高了，但提高了ACS 合并DM 患者的临床获益，而在非合并DM 患者中的净临床获益不明显。

4 结 论

目前，建议合并DM的ACS患者，推荐阿司匹林（100 mg/d）+替格瑞洛（每次90 mg，每日两次）或阿司匹林（100 mg/d）+氯吡咯雷（75 mg/d）至少治疗 12 个月［20］。若出现胃肠道出血或胃肠道溃疡等阿司匹林不耐受情况可将阿司匹林替换为吲哚布芬（每次100 mg，每日两次）［47］。对于除了体质量＜60 kg、年龄＞75 岁、有脑卒中或短暂性缺血发作及高出血风险的患者，尤其是需要接受PCI 治疗的患者可选择使用阿司匹林联合普拉格雷（10 mg/d）［34］。对于合并DM 的ACS 患者行PCI 治疗后，可在DAPT 基础上加用西洛他唑（每次100 mg，每日两次）治疗6～9 个月，后DAPT 维持超过 12 个月［20］。PEGASUS-TIMI 54 和 TWILIGHT 研究成果还需要一段时间的验证，才能应用于临床方面。

ACS 合并DM 患者血栓形成的风险增加，并且由于DM 多年致使末梢神经感觉异常，临床症状多不典型，而血管病变程度已十分严重，这就对治疗造成了严峻的挑战。使用更积极的抗血小板治疗或延长强化治疗可减少缺血事件的发生，但却增加了出血事件的发生，这是一个值得思考的问题。如何做到在降低缺血事件的同时，尽量减少出血事件的发生是我们一直以来的研究方向。随着人们对DM 的不断认识，有学者发现DM 患者血液处于高凝状态［9］，有一项研究显示，15 526 例 ACS 患者约 32%患有DM，应用利伐沙班后有效地减低了主要效应终点（心血管死亡、心肌梗死和脑卒中），但出血风险也随之增加约3 倍，致死性出血无显著差异［48］。这是不是也能给我们一些新的思路呢？目前抗血小板治疗ACS 合并DM 患者的研究已经很充分了，随着新型口服抗凝剂（new oral anticoagulant，NOACs）的出现，是不是能有更多的研究去验证NOACs 在这些患者中的应用呢？虽然，在2015 年欧洲心脏病学会（ESC）的NSTE-ACS［49］指南中已经提到这类患者可以应用NOACs 治疗，但碍于出血风险、经济效应等问题，尚未推广开来。但值得我们挖掘这一治疗的优势，也同样需要更多的研究去考证。