顽固性高血压药物与非药物治疗新进展

王紫艳，徐吉利，王昭军

（1.江苏大学医学院，江苏镇江212013；2.江苏大学附属医院心内科，江苏镇江212001）

提要：原发性高血压（高血压）是我国最常见的慢性心血管疾病，其可损伤患者心脏、脑、肾脏等靶器官的生理结构与功能，其中顽固性高血压（resistanthypertension，RH）约占10.3%。作为一种特殊性类型的高血压，RH的预后较差，危害更大，是当前亟待解决的心血管问题。本文根据目前国内、外的相关研究成果，对RH 的药物与非药物治疗手段进行了综述，并提出了一些可能的设想。

原发性高血压（高血压）是心血管系统疾病的主要诱因之一，可引起心脏、脑、肾脏和外周动脉等靶器官的严重损害，增加致残与致死的风险。大量临床试验证明，良好的血压控制可显著降低致命性或非致命性脑卒中、冠状动脉事件和肾功能衰竭的发生。迄今，我们虽然在高血压的防治方面取得了长足进展，但仍有部分高血压患者在经积极治疗后血压不能达标，即顽固性高血压（resistant hypertension，RH）。RH 通常被定义为在改善生活方式基础上应用了可耐受的足够剂量且合理的3 种降压药物（包括一种噻嗪类利尿药）至少治疗4周后，诊室和诊室外（包括家庭血压或动态血压监测）血压值仍在目标水平之上，或至少需要4 种药物才能使血压达标［1］。根据2015 年中国高血压调查最新数据［2］，我国18 岁及以上居民高血压患病率为23.2%，最近国外一项研究显示，患RH 的人数约占患普通高血压人数的10.3%［3］，与更容易控制的普通高血压相比，RH 患者的终末器官损伤和心血管事件风险显著增加。由于RH 患者对现有降压药物的“抗药性”，因此，人们在不断探索其他的药物和非药物治疗方法，并且取得了一些进展。为此，本文针对RH 的几种主要的治疗进展作一简要综述。

1 药物治疗新进展

1.1 醛固酮合成酶抑制剂

大量动物实验结果表明，在心血管系统中，醛固酮以损害血管壁为首要危害，通过一系列复杂的机制促进高血压的发展。当存在血管内皮功能障碍时，肾上腺皮质细胞释放出的醛固酮可增加血管张力，增强对儿茶酚胺的加压反应，并在大、小动脉的血管重构中起着重要作用。

此外，醛固酮通过促进胶原合成，进一步引起动脉硬化和血压升高。同时，血压升高又可造成血管受损、缺血、纤维素样坏死等。目前，已证实醛固酮可通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）调节血压，代偿性地使血压降低，但在严重高血压患者中，其抵消血压升高的代偿机制较少［4］。因此，盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）如螺内酯、依普利酮等是RH 的有效治疗药物，但是长期应用可引起高钾血症。Bral 等［5］的研究结果表明，正在开发的醛固酮合成酶抑制剂（aldosterone synthase inhibitors，ASIs）LCI699 可适度降低难治性高血压患者的血压。该药物属于血管肽酶抑制剂［6］。

另一项研究发现，难治性高血压患者在应用LCI699后在血压降低的同时，其安全性和耐受性良好［7］。但是，LCI699 可影响下丘脑-腺垂体-肾上腺轴，引起促肾上腺皮质激素（ACTH）和11-去氧皮质酮的代偿性增多。因此，需要开展更多的科学研究以全面评估ASIs 的临床疗效。

1.2 内皮素受体拮抗剂

内皮素受体拮抗剂被证明是一种新型的治疗RH 的药物，最近的研究显示内皮素系统的功能亢进导致高血压患者血管内皮功能失调以及器官功能的损害［8］。选择性内皮素受体拮抗剂达卢生坦（darusentan）可有效地改善血管内皮功能，扩张血管，降低收缩压和舒张压［9］。

Bakris 等［10］的随机双盲实验表明，与对照组相比，达卢生坦降低 24 h 动态收缩压（-9 ± 12）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），可使超过一半的患者血压降低至正常水平，并且血压的降低程度与该药物的使用剂量在一定范围内成正比关系。然而，其不良反应如液体潴留、水肿［11］以及部分患者出现的心力衰竭情况［12］使达卢生坦在临床上无法大规模应用。

1.3 抗高血压疫苗

在高血压疫苗的研制过程中，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是关注的靶点［13］。从肾素疫苗［14］、血管紧张素Ⅰ疫苗、血管紧张素Ⅰ受体疫苗，学者们都是紧紧围绕这一关键点，通过疫苗阻断交感系统的活性从而使血压下降。属于血管紧张素Ⅱ疫苗的CYT006-AngQb 是少数可以进入二期临床试验的疫苗，由瑞士研究专家Tissot［15］研制，并被证明安全有效。

2013 至2015 年间，日本Nakagami 团队被报道研制出了血管紧张素ⅡKI-H 多肽疫苗和HBc-血管紧张素ⅡDNA 疫苗，他们将编码后的乙肝病毒核心血管紧张素Ⅱ融合蛋白的质粒载体注入高血压模型的大鼠体内，并成功产生了相应抗体［16］，这两种疫苗被证实不会引起自身免疫的损伤，弥补了先前疫苗的缺陷。但抗高血压疫苗的临床应用还有很多工作要做，其疗效与安全性尚需更大规模、更长时间的临床观察。

2 非药物治疗新进展

2.1 肾交感神经射频消融术

中枢神经系统传出交感神经活动的亢进是导致血压上升的重要环节，它对肾脏的影响主要有3 个：（1）球旁细胞分泌肾素增加；（2）肾小管对钠重吸收增加；（3）肾血管收缩，这些机制将促使血压上升［17］。射频导管消融系统的基本原理是将电极导管经血管（股动脉）穿刺送到肾动脉，通过局部释放高频电流产生的热能，蒸发掉靶组织中的水分，使其干燥坏死丧失功能。通过射频消融的方式选择性地破坏双侧肾脏的部分传出和传入神经，减少肾脏传入神经在各种病理因素下向交感中枢发放神经冲动的同时，阻断了肾脏传出神经对自身的调控，使肾素分泌减少，达到降低整个交感系统活性的效果［18-19］。

以此为研究思路，2007年澳大利亚科学家Krum等［20］对RH 患者实施经皮导管消融肾交感神经术。肾交感神经射频消融术（renal denervation，RDN）的基本操作是结合肾动脉造影，将射频导管头端从股动脉送至肾动脉远端后，操控导管头端螺旋型后撤至开口，待射频导管头端充分贴血管壁后，每隔一段时间选点进行消融［21］。

Symplicity 导管系统最先应用于人体RDN，随后进行的前瞻性随机对照试验“Symplicity HTN-2 研究”［22］的成功给了人们极大的信心，接受治疗的患者在半年到一年内血压显著下降且收缩压均下降30 mmHg 以上。然而，紧接着的随机单盲的多中心对照的Symplicity HTN-3 试验研究的结果却使人们失望［23］。该研究显示，治疗组与假手术组患者在治疗半年后血压降低幅度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。当然，也有学者指出，基于结构化的临床前评估与标准化的分析程序在这一领域存在的差异问题，可能是导致试验结果不尽人意的部分原因［24］。

总之，交感神经活性在高血压的发生、发展中发挥了重要作用，以此为切入点，RDN 也许会成为RH 患者新的治疗方法。

2.2 经皮神经电刺激疗法

经皮神经电刺激（transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS）是通过使用低频TENS 抑制初级传入通路来调节其电活动的方法。Vilela-Martin 等［25］对 TENS 应用于RH 患者颈胸部的治疗方案进行了评估，认为TENS 可能是RH 患者的一种新的经济、无创的治疗选择。目前TENS 临床主要应用于急、慢性疼痛的治疗，如心绞痛、分娩疼痛等以及治疗外周神经损伤［26］，但TENS 的镇痛机制除了“闸门控制”（the gate control theory of pain）学说和激活内源性镇痛系统外无更重要的进展，其促进神经修复的机制也未完全解释清楚。作为一种非侵入的、无创的方法，TENS 对于RH 患者可能是一个新的治疗方法，但TENS 在RH 中的机制和应用还需要深入探索。

2.3 深部脑刺激

深部脑刺激（deep brain stimulation，DBS）是结合三维影像，将刺激电极精确植入患者脑深部的靶点神经核团，电极产生的电脉冲刺激靶点核团，使患者的神经功能改善或恢复的方法。目前，DBS 临床主要应用于帕金森、阿尔兹海默病、癫痫等精神疾病，而对于帕金森病晚期，在丘脑底核进行高频DBS 是首选的外科治疗术［27］。DBS 在难治性高血压中的作用首次在并发神经性疼痛的患者中被发现，它可降低血压和提高压力反射敏感性，其最有效的刺激靶点为腹外侧导水管周围灰质，这已经作为动物研究中自主流出的控制中心［28］。

2.4 经皮肾上腺乙醇注射

肾动脉解剖位置较为特殊，由于缺乏对其可预测的范围、方向和足够深度的神经损伤［29］，射频消融技术可能无法取得令人满意的结果。当患者手术风险较高时，药物经皮下灌注肾上腺消融技术或许可以成为一种替代治疗，使用一种已知的神经溶解剂乙醇，局部精确输送至肾动脉的外膜间隙作为一种血管周围化学性去肾交感神经术［30-31］。

在计算机体断层扫描成像（computed tomography，CT）指导下经皮注射乙醇是一种安全、无创、便捷且经济的治疗方式。在Fischell［32］团队的实验中，首次使用Peregrine系统的输液导管给18 例RH 患者输注小剂量神经毒素脱水乙醇（每支肾动脉0.30 mL，共37 条动脉）到肾动脉深部外膜周围，使深部的肾交感神经被破坏，同时，避免损伤肾动脉内膜。在6 个月的随访中，有16 例的诊室平均收缩压从（175±17）mmHg 降至（151±26）mmHg（-24 mmHg），每例受试者的降压药物种类基线平均从3.4 减少到2.0 种。

另外，有研究报道一例49 岁的男子患有RH，后被诊断为醛固酮瘤（aldosterone-producing adenoma，APA）。在施行2 次CT 引导下的经皮肾上腺乙醇注射（percutaneous ethanol injection，PEI）后，APA 肿瘤明显缩小，血压也恢复正常［33］。在其他疾病，例如肝癌［34］治疗方面，经皮注射的无水乙醇疗法已经在临床上有了很大进展，射频消融和皮下药物（无水乙醇）灌注联合治疗［35］方面的研究也取得了一定的成果。虽然在治疗RH 方面，皮下注射乙醇手术还未广泛应用于临床，但是在动物高血压模型的研究方面已经取得了重要进展［36］。

2.5 颈动脉窦压力感受器刺激

颈动脉窦压力感受性反射的病理生理基础是当动脉血压升高时，刺激动脉壁，使机械信号转化为电信号，通过窦神经传入中枢延髓激活神经通路，在抑制心脏、肾脏和血管交感紧张性的同时，还可增强迷走神经的活性，通过一系列效应（心排血出量减少、肾脏排泄增加、血管扩张等）使血压下降。但是，当血管压力一直持续在高水平时，可使该反射装置敏感性下降，调节血压能力降低［37］。

长期以来，人们普遍认为颈动脉窦压力感受性反射能在短时间内快速调节血压，维持动脉血压的相对稳定，而在动脉血压的长期调节中并不起重要作用。但是，近来研究发现，压力反射机制在血压的长期调节方面有积极的意义。据此原理，美国CVRx 公司先后研制了RheosTM和Barostim NeoTM设备。RheosTM设备由3 部分组成，包括脉冲发生器、两根颈动脉窦电极导线和体外程控装置［38］。通过外科手术充分暴露颈动脉窦后，在两侧将电极放置在颈动脉表面，另一端与脉冲发生器连接，用低压缓慢刺激颈动脉窦获得血压变化数值，适当调整部位并找到最佳降压点。一项欧洲多中心可行性研究随访观察了45 例RH 患者，结果显示，利用RheosTM设备经过3 个月的治疗后，患者的平均血压下降了21/12 mmHg［39］。其中，在完成两年随访的17例患者中，他们的平均血压降低了33/22 mmHg。第二代Barostim neo 系统［40］装置采用较小的单极性电极，在节省电池的同时简化了植入操作步骤。但这项新技术仍需要大规模的试验明确其疗效和安全性，包括可能的血管神经性水肿、感染、围术期脑卒中等并发症的发生。

3 小结与展望

高血压损害终末器官，具有较高的致残率和致死率，而RH 可造成更严重的靶器官损害。在RH 治疗方面，国内、外进行了大量基础和临床研究，并取得一定进展，其中一些治疗手段已应用于临床，例如ASIs、RDN、DBS、TENS 及PEI 等。但是在RH 的临床诊断中仍要注意假性RH 的存在。假性RH 包括“白大衣效应”（即有些患者在诊室血压测量属于高血压范围，但诊室外测量血压却在正常范围内）、假耐药情况等。一些继发性疾病导致的顽固型高血压也应该被考虑在诊断范围之内。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）、颅脑病变、原发性醛固酮增多症（PA）、肾脏疾病等是常见的继发性高血压的病因。另外，过度肥胖，高钠、高脂饮食，生活作息不规律，较差的心理素质等也可能导致血压控制效果的不理想，在查明病因后，应积极治疗原发病。

内皮素受体拮抗剂、髂中央动静脉吻合术、颈动脉体切除术、迷走神经刺激术、高血压疫苗等试验给RH 患者的降压治疗带来了新的希望，在基因水平上的MiDNA 抑制剂也在加紧研究中。但是这些治疗方案要在临床上推广、普及，仍需要进行大量的实验和进一步探索。