同型半胱氨酸与冠状动脉病变的相关性研究进展

2020-12-12任宇波李小明

岭南心血管病杂志 2020年4期

任宇波，李小明

（1.山西医科大学，太原030000；2.山西省心血管病医院，太原030000）

提要：同型半胱氨酸参与冠状动脉粥样硬化的内皮细胞功能障碍、体内各种脂蛋白的代谢紊乱、平滑肌细胞的增生钙化、血栓形成、炎症过程，与冠状动脉病变密切相关，现就同型半胱氨酸与冠状动脉病变的相关性进行综述。

心血管疾病是世界上所有工业国家中最常见的疾病，而且持续威胁着人类的健康，给各个国家的财政带来比较沉重的负担。报道指出，中国居民总死亡的首位病因为心血管疾病，其中冠状动脉（冠脉）疾病是主要心血管疾病之一，同时发现冠脉疾病的危险因素逐渐增多［1］。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是人体中产生的一种无明显益处的含硫氨基酸，是人体内半胱氨酸和蛋氨酸的转化以及代谢的中间产物，在较少的时候，可以经过人体自身的净化机制代谢。但是各种原因包括遗传突变、不良习惯都可以导致Hcy 过度积累，最终引起各种疾病。近年来，Hcy 的过度积累是各种心血管疾病主要包括原发性高血压（高血压）、冠脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、脑梗死、脑出血等的危险因素，引起越来越多人的注意。现就Hcy 与冠脉病变的相关性进行综述。

1 同型半胱氨酸的代谢及高同型半胱氨酸血症

Hcy 由蛋氨酸合成，该过程涉及产生关键S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl-L-methionine，SAM）中间体和S-腺苷-高半胱氨酸（S-adenosyl-L-homocysteine，SAH）中间体。人体通过两个关键过程去除Hcy：（1）再甲基化途径，Hcy利用叶酸循环中的5-甲基四氢叶酸作为甲基供体在蛋氨酸合成酶和必要的辅助因子维生素B12的作用下，再甲基化生成人体必需的蛋氨酸和四氢叶酸，四氢叶酸又在N5，N10-亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetralydrofolate，MTHFR）的作用下生成5-甲基四氢叶酸，这形成一个循环；（2）转硫基途径，此过程不可逆，主要在肝脏、肾脏、脑等组织中，当人体内蛋氨酸含量比较充足时，Hcy 可与体内的丝氨酸在胱硫醚β合成酶（cystathionine β-synthase，CBS）和必要的辅助因子维生素B6 的合成作用下形成胱硫醚，生成的这种物质在胱硫醚裂解酶的作用下形成人体非必需的半胱氨酸，最后生成丙酮酸、硫酸和水。其中MTHFR 和CBS的基因突变，以及叶酸和维生素B12/B6等参与这两个关键过程。营养素缺少是形成高Hcy 血症的主要原因［2-4］。同时，其他各种原因如肾功能衰竭、自然老化、药物、不良习惯也可以引起高 Hcy 血症［5-6］。

目前临床把血浆Hcy 高于或等于15 μmol/L 诊断为高Hcy 血症，而血浆 Hcy 高于 10 μmol/L 可能增加心脑血管疾病的风险［3］。

2 同型半胱氨酸参与冠状动脉病变的机制

2.1 同型半胱氨酸参与冠状动脉内皮细胞功能障碍

内皮细胞主要功能为调节人体内血管壁动态平衡，其中目前已经知道的包括参与凝血和纤维蛋白溶解、维持血管张力、维持一定的血管渗透性、促进炎症和细胞生长［7-8］。内皮细胞维持血管壁舒张功能和（或）细胞氧化还原功能的失衡，称为内皮功能障碍。许多研究表明，Hcy可以通过干扰内皮功能引发炎症反应，使内皮细胞活化，导致冠脉粥样硬化的形成，也可促进血栓的形成、细胞凋亡，并最终可能致血管闭塞［9-10］。目前研究高Hcy 导致内皮功能障碍的原因有：（1）抑制一氧化氮（nitric oxide，NO）的生成，NO 是一种关键的舒血管物质，内皮细胞通过释放介质NO、前列环素、内皮素-1 等来维持血管张力，而升高的Hcy 可增加内皮素-1 的释放，减少NO 的产生（通过抑制NO 合成酶的活性），降低NO 的生物利用度，从而抑制冠脉血管的舒张，导致内皮细胞损伤［11-12］。（2）氧化应激，大量证据表明氧化应激在Hcy 诱导的内皮功能障碍和动脉粥样硬化中起重要作用，是冠脉粥样硬化风险增加的最常见和比较可信的机制［11，13］。高Hcy 能够降低抗氧化酶，导致体内的氧自由基大量积累，这些积累的氧自由基可以进一步氧化破坏必要的蛋白质、脂类和DNA，尤其是可以氧化低密度脂蛋白（LDL），损伤血管内皮细胞［14］。（3）细胞低甲基化，Hcy 可导致患者细胞内的DNA 低甲基化，抑制内皮细胞中细胞周期蛋白A 的转录从而使内皮细胞损伤［15］。Hcy 还可以通过其前体S-腺苷甲硫氨酸诱导内皮细胞低甲基化，致使通道蛋白功能和表达受损，内皮细胞水渗透性改变，导致内皮细胞功能障碍［16］。（4）高Hcy浓度的细胞毒性可以直接诱导内皮细胞的凋亡基因，直接使细胞凋亡［11］。

2.2 同型半胱氨酸参与冠状动脉粥样硬化脂代谢紊乱

脂质与脂代谢紊乱与冠脉粥样硬化有关，是冠脉粥样硬化的治疗靶点。高Hcy 浓度氧化应激引起的氧自由基促进低密度脂蛋白氧化为氧化型低密度脂蛋白，并促进其在动脉粥样硬化病变部位积累，氧化型的低密度脂蛋白增多增加了巨噬细胞对其摄取，最终导致泡沫细胞的形成，而泡沫细胞参与动脉粥样硬化斑块的形成［4，17-18］。Mikael 等［19］的研究显示，小鼠高Hcy 与高三酰甘油血症有关，并且MTHFR 缺乏可能加剧载脂蛋白（Apo）E 缺乏时的脂质积累。高Hcy 浓度还降低高密度脂蛋白（HDL）浓度，这可能是导致形成动脉粥样硬化的另一途径［18］。

2.3 同型半胱氨酸参与平滑肌细胞迁移、增生、钙化

血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）是人体内保护血管的主要参与者，而其不正常的增生、增殖是动脉粥样硬化发展的病理事件，动物实验表明Hcy 可以通过诱导c-fos 基因、c-myb 基因以及蛋白激酶C 向质膜的转运促进VSMC 增殖［20］。Hcy 还可以通过介导多基因的甲基化促进VSMC 的增殖［21］。高Hcy 浓度呈剂量依赖性地使基质金属蛋白酶-2 的表达增加，它的增加可以进一步加强和促使VSMC 的迁移、钙化和转化为成骨细胞表型［22-23］。高Hcy 可导致NO 的生成减少及消耗增加，促使NO 通过激活调节VSMC 中钙浓度的细胞内信号传导途径的血管舒张抑制，导致血管正常的舒张功能受损［17］。Liu 等［24］的研究表明，Hcy 可以在体内和体外增加VSMC 中结缔组织生长因子、I 型胶原纤维的表达和积累，增加血管的厚度，致使血管变硬，血管顺应降低，促进动脉粥样硬化病变的加速进展。

2.4 同型半胱氨酸参与动脉粥样硬化的血栓形成

高Hcy 浓度引起氧自由基大量释放，促进恶化的细胞增殖并增加血小板聚集，血液凝固和血凝块的形成，即使轻度升高的血浆Hcy 浓度也会显著增加血小板的活化，增加血栓形成的风险［25］。上述已提到高Hcy 浓度可降低NO生物利用度，而NO 生物利用度的降低影响血小板活化和促进血小板黏附的von Willebrand 因子表达增加。Hcy 还通过增加血栓素形成和细胞表面活性来增加血小板活化和聚集，导致血小板和血管壁之间的黏附增强。血小板的黏附可以引起内皮功能障碍，并导致易损斑块的破裂（通过血管的生成激活和血栓形成）。同时，Hcy 氧化应激的内皮细胞可增加组织因子的产生，这可以进一步启动促凝活性，将凝血酶原转化为凝血酶，并抑制血栓调节蛋白细胞表面表达，激活凝血酶并降低蛋白C 活化，这些可能是Hcy 促进血栓形成的机制［17-18］。

2.5 同型半胱氨酸参与动脉粥样硬化的炎症过程

各种炎症因子参与的慢性炎症过程通常被认为在动脉粥样硬化的发病机制和病情进展中起不可替代的作用。研究表明，Hcy 通过炎症级联中各种炎症介质表达和活性的增强，启动并增强血管壁的慢性血管炎症。一项大鼠实验显示，大鼠经历慢性轻度高Hcy能显著增加炎症因子白细胞介素（interleukin，IL）-1β和IL-6 表达，并降低过氧化氢酶和超氧化物歧化酶的活性，引起蛋白质和DNA 损伤［26］。Hcy 能够通过刺激C 反应蛋白的产生来启动VSMC 中的炎症反应［27］。细胞培养研究表明，Hcy 可通过激活核转录因子（nuclear transcription factor-κB，NF-κB）诱导产生促炎细胞因子白细胞介素-8 等。NF-κB 还可以刺激黏附分子和趋化因子的产生，促进内皮细胞活化和白细胞募集，致使动脉粥样硬化形成［18，27］。

3 同型半胱氨酸与冠状动脉病变的相关临床研究

上世纪90 年代，JAMA 于1995 年发表了一项重要的荟萃分析，其中涉及25 项15 000 多例受试者的研究得出结论，Hcy 明确为心血管病的独立危险因素［28］。

3.1 同型半胱氨酸与冠状动脉病变的严重程度

Shah 等［29］通过对 128 例年龄为 25 岁到 40 岁的冠心病患者的研究显示，在没有常规危险因素的情况下，单独的高Hcy 浓度可能是心血管血栓形成的主要危险因素，同时作者根据患者的冠脉病变支数评估冠脉病变严重程度，发现Hcy 与年轻患者的冠脉病变严重程度之间的相关性在Pearson 检验中具有统计学意义（r=0.85，P＜0.01）。另一些研究员使用Gensini 评分评估冠脉病变的严重程度，发现病变组较对照组Hcy 浓度升高更多，并且Hcy 浓度与患者的Gensini 评分显著相关（P＜0.001），表明Hcy 在冠脉病变患者的分级和危险分层中可能起作用［30］。

3.2 同型半胱氨酸与急性冠状动脉综合征

前述提到即使轻度升高的血浆Hcy 浓度也会显著增加血小板的活化，增加血栓形成的风险，而血栓形成参与急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）全过程，郝国庆等［31］研究显示，高Hcy 浓度可以在急性心肌梗死的临床诊断中发挥重要价值，他们发现入院时有急性心肌梗死的93 例患者的Hcy 浓度明显高于同时期健康对照者，经过1 个月治疗后，患者的Hcy 浓度明显低于治疗前，但仍然高于健康组。国外研究应用SYNTAX 评分评估ACS 患者的冠脉病变程度，高分组的Hcy 浓度高于低分组，运用多元线性回归分析显示，Hcy 浓度（β=0.144，P=0.017）与SYNTAX 评分呈独立相关［32］。

3.3 同型半胱氨酸与冠状动脉病变的预后

Peng等［33］通过12项共纳入23 623例受试者的前瞻性研究显示，最高浓度的Hcy 冠心病患者病死率较最低浓度的Hcy增加了66%。此外，剂量-反应分析显示，每增加5 μmol/L的Hcy 浓度，可以使患者的冠心病病死率增加52%，Hcy 浓度升高是后续心血管病死率或全因病死率的独立预测因子。然而，一项关于通过降低Hcy 来观察干预措施的有效性结果不令人满意，对71 422 例受试者进行了15 项随机对照试验后发现，心肌梗死的患者中通过联合给予维生素B6 或B12 等来降低血液中的Hcy 浓度的干预效果与安慰剂相比，在任何原因引起的死亡或不良反应方面没有差异［34］。这些实验的失败可能与抗高血压药物、他汀类药物和抗血小板药物等混杂因素有关，而且参与者年龄也是一个不可忽视的因素。