血清生长分化因子15、和肽素、缺血修饰清蛋白浓度对急性冠脉综合征患者PCI 治疗后心肌损伤的预测价值

周 秀，廖晓现，成 力

（1.重庆开州区人民医院心血管内科，重庆405400；2.陆军军医大学新桥医院心血管内科，重庆400037）

急性冠状动脉（冠脉）综合征（acute coronary syndrome，ACS）属于临床常见高危重症，发病率、致死率较高，经皮冠脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗是ACS 的主要治疗方式之一，其临床效果较好，但部分患者围术期会发生心肌损伤、心肌梗死等不良事件，这又增加ACS患者的病死率［1］。故探究 ACS 患者 PCI 治疗后心肌损伤发生机制，寻找心肌损伤生物学标志，对于ACS 患者PCI 治疗后心肌损伤预测、治疗，改善患者预后十分重要。临床研究发现，在心肌梗死、心肌损伤患者血清中生长分化因子15（growth differentiation factor 15，GDF15）、和肽素、缺血修饰清蛋白（ischemic modified albumin，IMA）浓度均升高，且在心肌损伤中具有一定的诊断、预后评估价值［2-4］，然而，3 项指标与 ACS 患者 PCI 治疗后心肌损伤的关系，目前尚不清楚。本研究通过检测PCI 治疗后心肌损伤的ACS 患者血清GDF15、和肽素、IMA 浓度，初步探究 3 项指标在 ACS 患者 PCI治疗后心肌损伤中的诊断价值。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取 2018 年 2 月至 2019 年 2 月在重庆开州区人民医院进行治疗的124 例ACS 患者进行研究，其中男 77 例，女47 例；年龄（58.53±12.24）岁；不稳定型心绞痛39 例，ST 段抬高型心肌梗死56 例，非ST 段抬高型心肌梗死29 例。根据患者PCI 治疗后是否发生心肌损伤［5］分为对照组（78 例）、心肌损伤组（46 例）。对照组男46 例，女32 例，年龄（57.42±11.96）岁；心肌损伤组男31 例，女15 例，年龄（57.71±12.06）岁。两组性别、年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：（1）年龄20～80 岁；（2）符合欧洲心脏病学学会、美国心脏病学会规定的关于ACS 的诊断标准［6］；（3）患者均进行 PCI 治疗；（4）临床、病理资料完整，签署知情同意书。排除标准：（1）近期发生创伤、感染的患者；（2）异常原因引发的心绞痛如血管痉挛的患者；（3）肝、肾重要器官严重损伤的患者；（4）合并心肌炎、心脏瓣膜病等的患者；（5）合并肿瘤、类风湿关节炎等自身免疫疾病的患者；（6）妊娠、贫血患者。

1.3 研究方法

1.3.1 临床资料收集 入院后统计患者的基本信息，如年龄、性别、既往高血脂、原发性高血压（高血压）、糖尿病、吸烟、心绞痛史；检测患者入院三酰甘油（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、白细胞计数。所用仪器为美国贝克曼公司au680 全自动生化检测仪。肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme-MB，CK-MB）、心肌肌钙蛋白T（cardiac troponin，cTnT）等采用放射免疫法检测。

1.3.2 样本收集方法 患者PCI治疗后24 h时后采集静脉血3 mL，置于EDTA 抗凝管中，于4℃下以3 000×g 离心10 min，分离上清液，置于-80℃保存。

1.3.3 血清标志物浓度检测方法 GDF15 检测试剂盒（货号XFE1284A）购于上海信帆生物科技有限公司；和肽素检测试剂盒（货号：EY-elisa3265）购于上海一研生物科技有限公司；IMA 检测试剂盒（货号JK-（a）-2916）购于上海晶抗生物工程有限公司。检测一般步骤：设定标准孔、待测孔、空白孔，依次加入100 μL 梯度浓度标准品、测样品、标准品稀释液，酶标板封板后37℃温育1 h。弃去孔内液体，甩干，加工作液A 100 μL，封板后37℃温育1 h。 弃去孔内液体，洗涤、拍干后，每孔加工作液B 100 μL，封板后37℃温育1 h，洗涤、拍干后，每孔加TMB 封板37℃避光显色30 min，加终止溶液 50 μL 终止反应，采用 ThermoFisher 公司Multiskan FC 酶标仪检测各孔450 nm 处光密度值（OD 值）。以标准品浓度为横坐标，以测定吸光度值作为纵坐标制作标准曲线，根据样品测得OD值，计算样品浓度。

1.4 统计学分析

本文统计学分析均使用SPSS 20.0 软件完成。计数资料以［n（%）］表示，采用卡方（χ2）检验。计量资料均符合正态分布，均以（）表示，行独立样本t检验。利用 Logistic 分析对影响 ACS 患者 PCI 治疗后心肌损伤的危险因素进行分析。采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）和曲线下面积（area under the curve，AUC）评估 GDF15、和肽素、IMA 对 ACS 患者 PCI 治疗后心肌损伤的预测价值。均以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者基线资料比较

与对照组患者相比，心肌损伤组患者血清CK-MB、cTnT 浓度均升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组患者性别、年龄、既往病史、血脂浓度、血管病变类型比较，差异无统计学意义（P＞0.05），详见表1 和表2。

表1 两组患者计数基线资料比较 ［n（%）］

表2 两组患者计量基线资料比较 ［±s］

表2 两组患者计量基线资料比较 ［±s］

项目n TC（mmol/L）TG（mmol/L）HDL-C（mmol/L）白细胞计数（×109）CK-MB（U/L）cTnT（ng/mL）对照组78 4.01±0.89 1.40±0.09 1.04±0.13 9.73±2.03 4.06±0.85 1.24±0.11心肌损伤组46 4.01±0.91 1.39±0.08 1.01±0.15 10.15±2.16 5.07±1.23 1.51±0.17 t 值-0.012 0.622 1.172 1.087 5.395 10.737 P 值-0.990 0.535 0.244 0.279 0.000 0.000

2.2 两组患者血清GGDDFF1155、和肽素、IIMMAA 浓度比较

与对照组患者比较，心肌损伤组患者血清GDF15、和肽素、IMA 浓度均升高，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者血清GDF15、和肽素、IMA 浓度比较［±s］

表3 两组患者血清GDF15、和肽素、IMA 浓度比较［±s］

组别对照组心肌损伤组t 值P 值n 78 46 GDF15（ng/mL）0.78±0.17 1.21±0.39 8.483 0.000和肽素（pmol/L）6.47±1.16 8.02±1.65 6.124 0.000 IMA（U/mL）43.81±8.19 52.73±10.17 5.348 0.000

2.3 不同危险层组患者血清GGDDFF1155、和肽素、IIMMAA浓度比较

根据GRACE评分将患者分为低危组（≤108分）、中危组（109 分～140 分）、高危组（＞140 分）。与低危组患者相比，中危组、高危组患者血清GDF15、和肽素、IMA 浓度均升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）；与中危组患者相比，高危组患者血清GDF15、和肽素、IMA 浓度均升高，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 不同危险层组患者血清GDF15、和肽素、IMA 浓度比较

2.4 Logiissttiicc 回归分析结果

以ACS 患者PCI 治疗后心肌损伤为因变量，将CK-MB、cTnT、GDF15、和肽素、IMA 等因素纳入Logistic 回归分析，结果显示，GDF15、和肽素、IMA是ACS 患者PCI 治疗后心肌损伤的危险因素（P＜0.05），见表5。

表5 ACS 患者PCI 治疗后心肌损伤的危险因素Logistic 回归分析结果

2.5 受试者工作特征曲线分析结果

ROC分析结果显示，GDF15对心肌损伤预测的AUC 为 0.835（95CI%：0.725～0.961），最佳截断值为0.949，约登指数为0.742；和肽素预测心肌损伤的AUC 为0.823（95CI%：0.782～0.866），最佳截断值为7.12，约登指数为0.590；IMA 对心肌损伤预测的AUC 为0.821（95CI%：0.756～0.892），最佳截断值为51.31，约登指数为0.632，见图1。

2.6 GGDDFF1155、和肽素、IIMMAA 联合检测在 AACCSS 患者PPCCII 治疗后心肌损伤中的诊断价值

以 GDF15、和肽素、IMA 的截断值作为 ACS 患者PCI 治疗后心肌损伤诊断阳性标准，则GDF15R＞0.949、和肽素＞7.12、IMA＞51.31为阳性，检测结果见表6。以临床检测结果作为“金标准”，GDF15、和肽素、IMA 联合诊断ACS 患者PCI 治疗后心肌损伤的灵敏度、准确度高于GDF15、和肽素、IMA单项检测，差异有统计学意义（P＜0.05），见表7。

3 讨 论

ACS 属于常见的心脑血管病症之一，由于发病后进展较快造成患者病死率高。目前，ACS 已成为威胁人类健康的主要疾病之一。及早发现、确诊、靶向治疗对提高ACS 患者预后具有重要的临床意义。临床研究发现，ACS 患者在发病早期无特异性临床表现，仅有部分患者出现心电图（ECG）异常［7］。以往将cTnT 作为ACS 早期临床外周血诊断标志物，其具有较高的诊断效能，但研究发现在慢性或急性肾衰竭患者血清中也可检测到cTnT 浓度升高［8］。因此，寻找更具体的血清标志物对ACS 的临床诊断具有重要价值。

表6 联合检测诊断结果 ［n］

表7 单项检测与联合检测诊断效能比较

GDF15 为转化因子β家族成员之一，一般生理状态下在胎盘、前列腺组织中表达较多，近期研究发现，GDF15 异常表达与心血管疾病的发生、发展有关。Tanrikulu 等［9］发现类风湿关节炎患者血清GDF15 浓度升高，且与疾病活动性和动脉粥样硬化的发生有关。一项前瞻性研究显示，GDF15 浓度与心血管疾病发生、病死率的增加风险相关，随着GDF-15 浓度的增加，不良事件风险也增加，心血管病死率升高，提示其是造成心血管疾病患者不良预后的危险因素［10］。本研究发现，与PCI 治疗后未发生心肌损伤的ACS 患者相比，心肌损伤组血清GDF15浓度均显著升高，推测血清GDF15浓度上调可能参与ACS患者PCI治疗后心肌损伤的发生。Logistic回归分析发现，GDF15是影响ACS 患者PCI 治疗后心肌损伤发生的危险因素，提示ACS 患者血清GDF15 浓度高，PCI 治疗后发生心肌损伤的风险增加。Dominguez-Rodriguez 等［11］研究发现，GDF15 可独立预测非 ST 段抬高型 ACS 患者 3 年不良事件（死亡、心力衰竭）发生，且预测价值优于C反应蛋白。本研究基于GDF15 在ACS 患者PCI 治疗后心肌损伤患者中的表达差异，推测其可能在ACS 患者PCI 治疗后心肌损伤发生中具有一定的诊断价值。经ROC 分析发现GDF15 对心肌损伤预测的AUC 为0.835，诊断灵敏度为76.09%，特异度为74.36%，准确度为75.00%，提示其在ACS 患者PCI 治疗后心肌损伤中具有一定的诊断价值。

和肽素为精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP）羧基段肽段，可反映AVP 浓度高低，近期研究发现血浆和肽素浓度异常与心力衰竭、心肌梗死等疾病的发生有关［12］。有研究报道患者发生急性心肌梗死后血浆中和肽素浓度迅速升高，发病后3～5 d 后浓度逐渐降低，且在早期急性心肌梗死发生中具有一定的诊断价值，且可以独立预测患者发生心力衰竭、死亡［13］。夏静雯［14］发现在 ACS患者血清中和肽素浓度升高与心肌损伤程度有关，随着浓度的升高，心肌损伤越严重。本研究发现，PCI 治疗后心肌损伤的ACS 患者血清中和肽素浓度升高，且Logistic 回归分析发现和肽素是影响ACS 患者PCI 治疗后心肌损伤的危险因素，提示PCI 治疗后血清中和肽素浓度升高的ACS 患者出现心肌损伤的风险较高。Morawiec 等［15］发现和肽素可作为ACS 的预后预测指标之一。本研究经ROC 分析发现和肽素预测ACS 患者PCI 治疗后心肌损伤的AUC 为0.823，诊断灵敏度为73.91%，特异度为75.64%，准确度为75.00%，提示和肽素在ACS 患者PCI 治疗后心肌损伤中具有一定的诊断价值。

白蛋白是IMA 的前体，主要在肝脏中合成，正常生理状态下白蛋白与金属铜、钴等集合，当机体发生缺血后白蛋白受到氧化还原酶的影响在血清中生成IMA。过往多项研究显示在发生心肌缺血后，血清中IMA浓度显著升高［16］。Keles等［17］研究发现，ACS 患者血清中IMA、Cholestan-3 等浓度显著升高，且在对ACS 具有一定的诊断价值。Demirtas等［18］研究发现，ACS 患者血清中 IMA 浓度与非 ST段抬高型ACS 患者冠状动脉病变严重程度有关，对于不同类型的ACS 疾病具有较好的辨别能力。本研究发现，PCI 治疗后心肌损伤的ACS 患者血清中IMA 浓度升高，推测IMA 可能参与ACS 患者PCI治疗后心肌损伤的发生。进一步进行Logistic 回归分析发现，IMA 是影响ACS 患者PCI 治疗后心肌损伤的危险因素，提示PCI 治疗后血清IMA 浓度高的ACS 患者出现心肌损伤的风险较高。Thielmann等［19］研究发现，IMA 可预测 ASC 患者冠状动脉旁路移植术后心肌梗死的发生。本研究经ROC 分析发现IMA 预测心肌损伤的AUC 为0.823，诊断灵敏度为71.74%，特异度为78.21%，准确度为75.81%，提示IMA 在ACS 患者PCI 治疗后心肌损伤中具有一定的诊断价值。

GDF15、和肽素、IMA 检测谱较广，在脑梗死、肿瘤等患者中也会发生异常变化［20］，因此，GDF15、和肽素、IMA 浓度增高虽然在ACS 患者PCI 治疗后心肌损伤诊断中有独特的作用，但不能作为诊断的独立依据，应结合其他生物标志物进一步提高诊断效能［9］。本研究将GDF15、和肽素、IMA 联合检测后发现敏感度、准确度均高于单项检测，提示联合检测相对于单项检测诊断价值更高。

综上所述，ACS 患者PCI 治疗后发生心肌损伤血清中GDF15、和肽素、IMA 浓度均升高，且是影响PCI 治疗后发生心肌损伤的独立危险因素，在ACS 患者PCI 治疗后心肌损伤中具有一定的诊断价值，3 项联合诊断价值更优。本研究存在一定的不足，纳入ACS 患者不多，未对不同类型ACS 患者诊断效能进行分析，后期需在较多样本中深入分析GDF15、和肽素、IMA 对不同类型ACS 患者的诊断价值。