药物涂层球囊在冠脉支架内再狭窄及小血管病变中的临床应用研究*

穆希娅，孙淑艳

(1.内蒙古科技大学包头医学院2019级研究生，内蒙古 包头 014040；2.内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院心内三科)

近些年冠脉介入治疗技术取得了突飞猛进的进展。随着医疗操作技术以及医疗器械上的逐步精进，在以前只有药物治疗及冠状动脉旁路移植术，后经皮冠脉介入治疗(PCI)在其治疗领域中不断进步，成为重要的治疗手段。最先出现的是经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)，尔后出现了裸金属支架(BMS)的植入，再到药物洗脱支架(DES)在临床上应用，介入治疗的效果取得相对满意的效果及预后。PCI是治疗冠心病的主要手段，能够有效且迅速地解除粥样硬化导致的血管狭窄和阻塞，增加心肌供血，缓解心绞痛症状，改善心功能[1]。在过去长达四十年的研究中，其在缓解心肌梗死、心肌缺血、心绞痛、改善心肌重构、远期预后、提高心脏功能等方面均已取得了良好的成绩[2]。然而，冠脉介入虽为患者带来了福音，却也带来了相应的问题，如血管内皮愈合延迟、支架内血栓、支架晚期贴壁不良、支架内再狭窄(ISR)等。

近年来，一种以球囊为药物载体的临床新技术—药物涂层球囊(drug coated balloon,DCB)的出现备受瞩目，DCB凸显的是“有介入、无植入”这一新的理念和技术，它在冠脉介入领域中取得了优异的成绩[3]。目前为止，已上市的使用紫杉醇药物涂层为基础的DCB产品共有数十余种。紫杉醇的脂溶性良好，抗增殖作用很稳定[4]。DCB是一种应用于冠状动脉的新型技术，它把普通球囊成型技术(POBA)与药物洗脱技术相结合，其机制是球囊表面有一层抗平滑肌细胞(VSMC)增殖的药物涂层，经导管输送至病变部位后，在球囊扩张过程中，局部扩张冠状动脉血管壁并充分地向其释放药物被组织吸收，从血管损伤就抑制血管再狭窄、抑制平滑肌增生的过程[5]。DCB这一器械作为介入治疗中有效的治疗手段展现了其优势所在，它将药物短时间内快速释放到血管壁，当其表面的药物对病变部位进行针对性地快速释放，避免了药物长期接触所导致的内皮化延迟，能够对晚期血栓形成进行良好的干预[6]；DCB药物覆盖较均匀，极少有患者出现对其表面药物的过敏以及炎症反应，能够对血管内膜的增生反应形成有效的阻力；其无聚合物和支架结构的特点保留了血管原有的解剖结构，能够为患者的后续治疗提供机会，极大程度地避免支架内再狭窄导致的病变血管段行二次植入支架的可能性，极大程度地减少了血管内膜的炎症反应；DCB大幅度地降低了双联抗血小板的治疗时间，适用于不适合长期服用双联抗血小板药物的患者及出血风险评估后风险高的患者，减轻了患者术后的出血风险[7]。药物涂层球囊扩张术作为介入治疗手段中较新型的非药物治疗冠状动脉血运重建策略，它的安全性、有效性已在临床上被证实。

1 药物涂层球囊在支架内再狭窄(ISR)病变中的临床应用研究

自开展经皮冠状动脉介入治疗(PCI)后，药物洗脱支架解决了金属裸支架(BMS)造成的较高的支架内再狭窄率。球囊扩张+DES技术是现今PCI的标准术式[8]。可DES技术并不完美，支架置入部位仍存在内膜过度增生及新生内膜粥样硬化斑块形成，这仍会导致发生支架内再狭窄的现象。相较原发病变，支架内再狭窄的病变部位因之前置入的金属支架丝可能会有抵抗抗细胞增殖药物现象，是因为金属支架丝一定程度上限制了斑块向内膜下的转移[9]。针对此现象，DCB成为了ISR治疗的第一金标准。ISR的治疗手段很多，目前应用于临床的有普通球囊(PB)、DCB及DES等。研究表明，DES和DCB的临床疗效更佳。DES治疗能够稳定的长期向血管内膜释放抗细胞增殖药物，且对管壁有支撑作用，但通过DES治疗ISR时，因冠状动脉血管腔内留存数层的金属支架丝，或许会加剧炎症反应、加速晚期内膜增生、增加晚期支架内再次狭窄和(或)血栓的风险。在金属裸支架相关的再狭窄患者的研究中，Bernard Gersh博士(来自美国明尼苏达州罗切斯特梅奥医学中心)开展的RIBS V研究取得了不错的成果，他对药物球囊和第二代依维莫司药物洗脱支架进行了对比，在为期1年随访后的结果显示，药物洗脱支架不良心血管事件(MACE)率为6 %，药物球囊MACE率为8 %；靶血管重建率的结果也显示，相对于药物洗脱支架靶血管重建率的2 %，药物球囊支架靶血管重建率可达到6 %，差异具有统计学意义(P<0.05)[10]。在紫杉醇球囊、紫杉醇支架和单纯球囊进行对比的研究方面，Byrne等[11]在ISAR-DESIRE3研究显示，6～8个月后复查造影的结果显示，紫杉醇球囊和紫杉醇支架狭窄直径百分比极为类似，分别为38.0 %与37.4 %，均优于单纯球囊扩张(54.1 %)。这提示，药物球囊在不增加新的支架丝的情况下，在治疗支架内再狭窄方面的效果与药物洗脱支架的作用能力相差不大。在临床治疗过程中，针对于支架内再狭窄的病变，药物涂层球囊取得了良好的效果，它成为了PCI治疗领域的一次革命。

2 DCB在小血管病变介入治疗的临床应用研究

任文魁等[12]选取了冠心病猝死患者50例(均通过法医学的病理学检验证实)，另选取相同时间段10例冠心病致死者作为对照组，通过进行冠脉形态的对比、解析后得出小冠状动脉狭窄程度越大，冠心病患者的发现至发病至死亡的病程时间越短。小血管病变患者预后差，猝死事件发生率高，且在我国小血管病变的发生率并不低，一直是介入治疗中相对难以攻克的难题之一。

经过临床研究且长期随访证明，药物涂层球囊在治疗小血管病变中也展现出其优势，且药物涂层球囊已被欧盟(CE Mark)批准用于治疗小血管病变[13]。如今，虽然支架技术平台已取得了非凡的进步，但如内径为2.25～2.80 mm的冠状动脉小血管放置金属支架后，管腔内再狭窄的发生率和重复血运重建的风险依然很高。Unverdorben等[14]做出的一项前瞻性PEPCADⅠ研究中，采用药物涂层球囊治疗高危小血管病变能够作为首个临床研究案例，在后期的冠状动脉造影随访结果显示，药物涂层球囊组的晚期管腔丢失显著优于药物涂层球囊+裸金属支架组，药物涂层球囊组节段内再狭窄率更低；12个月和36个月的临床追踪结果显示，对于一些心血管不良事件(例如靶病变血运重建、心肌梗死、支架内血栓或死亡)等药物涂层球囊组的发生率更低。研究提示，临床治疗中处理小血管病变时，使用单纯药物涂层球囊的治疗方案更优于药物涂层球囊+裸金属支架组联合治疗。Mahmood Zuhdi等[15]在关于小血管病变的临床随机试验研究中，将药物涂层球囊和紫杉醇洗脱支架治疗小血管病变的效果进行了比较，6个月造影结果显示，药物涂层球囊的晚期管腔丢失为(0.08±0.38)mm，显著少于紫杉醇洗脱支架组的(0.29±0.44)mm。而两组6个月管腔内再狭窄、靶病变血运重建死亡、心肌梗死、靶血管血运重建等发生率差异均无统计学意义(P>0.05)。对于支架内晚期管腔丢失的情况药物涂层球囊明显优选于紫杉醇洗脱支架，特别是单纯药物球囊治疗方案效果会更佳[16],可见DCB在小血管病中使用效果良好，至少不劣于在ISR病变中的使用效果，证明其在小血管病变中的安全性。根据一些国内外研究结果，在2016年发布的《药物涂层球囊临床应用中国专家共识》中，中国专家一致认为单纯DCB在小血管病变的临床治疗中可能为最优选择。

3 药物涂层球囊在其它病变介入治疗的临床应用研究

冠状动脉分叉病变的介入治疗处理方案也饱受争议，其医治难度大，成功率较低，出现并发症的几率较高。目前，在临床上采用的多为单、双支架植入术。此技术在分叉病变的治疗中，支架技术操作复杂，并因支架植入了血管的主干和分支将更易发生支架内再狭窄和血栓，且双联抗血小板药物应用的时间也更长。近年的研究显示，药物涂层球囊在其它病变的临床介入治疗也显示出一定的效果和优势。例如，Nagaraja等[17]在PEPCADⅤ关于分叉病变研究中提出，药物涂层球囊对分叉病变的治疗具有可行性。Torii等[18]在PEPCAD-BIF等对此进一步证实，并进一步得出药物涂层球囊组较普通球囊在冠状动脉分叉病变治疗中更具优势。另外对一些不能耐受或不适合长期服用双联抗血小板药物的患者人群，药物涂层球囊却同样适用，如出血风险高的患者、血液病患者、既往有出血史、胃溃疡、严重肾功能衰竭的患者、正在口服抗凝血药物或近期进行外科手术的患者、心房颤动患者、置换人工心脏瓣膜的患者等。

陈磊等[19]在糖尿病患者行冠脉介入治疗时行DCB实验，在为期一年的期限里，将收治的糖尿病介入治疗患者共46例随机分为两组，对照组行DES植入，而观察组在对照组的基础上通过导管将涂抹药物的球囊输送至病变局部。结果表明，两组空腹血糖、餐后2 h血糖差异并无统计学意义(P>0.05)，观察组无再狭窄情况发生。对于心脏不良事件方面，观察组为4.3 %，低于对照组的21.7 %。因糖尿病患者长期的高血糖状态易影响血液的脂质代谢等从而导致冠心病高发，且该类患者往往冠脉病变呈现出弥漫性状态、血管内增生严重等情况导致病变程度更加广泛和严重，使介入手术难度较大，ISR及MACE事件发生率较高，预后往往不佳。DCB作为一种“有介入、无植入”的治疗手段，在减少支架内再狭窄及心脏不良事件方面取得了不错的效果，为糖尿病患者提供了新的选择。但由于病例较少，还需要大规模的临床实验研究和长期随访，进一步证明其在糖尿病患者的介入治疗中的优越性。

4 药物涂层球囊介入治疗存在的问题

大量临床研究证明，在处理支架内狭窄、小血管病变、分叉病变、部分冠状动脉血管原发病变以及不能耐受或不适于长期口服双联抗血小板药物患者的病变，药物涂层球囊更具有有优势[20]。因此，药物涂层球囊在21世纪冠心病介入治疗领域占有重要的地位。但药物涂层球囊仍存在一些问题有待解决[21]，例如关于药物涂层球囊治疗冠状动脉原发病变的研究较少、观察时间短、临床样本数量偏少，在证明其优势的证据强度和样本量还有待进一步加强；药物涂层球囊虽然能有效地抑制血管内膜增生，但不能克服管壁弹性回缩，而血管弹性回缩在再狭窄中亦起着重要作用。

5 展望

冠心病为常见的临床疾病，对人类的生命健康产生重大的危害，一直备受关注。药物涂层球囊技术成为冠状动脉介入治疗的新的里程碑，为患者提供了一种新的替代治疗方式。现有的大量临床冠脉介入治疗的研究中，均表现出药物涂层球囊对各种不同类型的冠脉介入具有良好的保护作用，但也暴露出自身存在的一些不足。现有国内一些研究样本量的不足，且有些样本量足够大的前瞻性研究所得出的结论是否同样适用于亚洲人也有待考证。因此，仍需要大规模的临床研究及长期随访，进行更加深入的研究进一步明确药物涂层球囊的有效性和安全性。我国是一个人口大国，冠心病又是一个频发的疾病，而支架内狭窄等引起的病变近年来具有上升的趋势，因此深入的研究药物涂层球囊在支架内再狭窄及小血管病变中的治疗及预后效果意义深远。