低分子肝素治疗肺心病并呼吸衰竭疗效的系统评价

王彤彤，蔡晓霏，张谦

（南京中医药大学，南京中医药大学附属苏州市中医医院，江苏 苏州）

0 引言

肺心病又称为肺源性心脏病，是常见的心脏病之一，是由影响肺结构和/或功能的疾病引起的肺动脉高压；肺动脉高压会导致右心室负荷增加，引起心室重构与肥大，随着时间的推移导致右心衰竭。肺心病失代偿期肺组织损伤严重，因缺氧、二氧化碳潴留，可导致呼吸衰竭和（或）心力衰竭。肺心病合并呼吸衰竭时，患者因长时间缺氧及感染，致肺组织内血管活性物质及血液凝固因子大量释放，血小板聚集，毛细血管内皮肿胀，形成纤维栓子，使血液处于高凝状态，增加了患者的死亡率，是肺心病最常见、最重要的死亡原因之一[1-2]。低分子肝素是由普通肝素酶解或化学降解得到的相对分子量为2000-10000 Da 的混合物，具有抗凝血、抗血栓、抗炎等药理作用，比普通肝素具有注射吸收好、生物利用度高、抗栓作用强、出血反应少等一系列优点,临床上应用广泛。近年来，低分子肝素在辅助治疗肺心病并呼吸衰竭疾病上应用越来越广泛, 其研究表明低分子肝素有助于增强治疗效果、改善动脉血气、改善加重期患者的高凝状态和通气, 避免出现CO2 潴留和缺氧的情况, 可以降低病死率[3]。但缺乏相关的循证医学证据证明低分子肝素联合常规治疗肺心病并呼吸衰竭的临床疗效优于单纯常规治疗，为此本研究旨在探究低分子肝素联合常规治疗肺心病并呼吸衰竭的有效性和安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 文献纳入及排除标准

1.1.1 纳入标准

①研究类型：随机对照试验，文种限制为中、英文。②研究对象：经确诊为肺源性心脏病合并呼吸衰竭的患者。③干预措施：试验组为低分子肝素联合常规治疗，低分子肝素采用皮下注射方式，用药时间、剂量不限；对照组采用常规治疗，包括：抗感染、解痉平喘、改善肺通气、强心利尿、营养支持等对症治疗。为了减少统计差异，所纳入文献治疗疗程均为7 天，治疗前患者基线及观察指标无统计学差异。④结局指标：总有效率：总有效率=（显效例数+ 有效例数）/总例数×100%、动脉血氧分压（PaO2）、动脉血二氧化碳分压（PaCO2）、不良反应。

1.1.2 排除标准

重复发表研究（仅保留1 篇）；研究对象为儿童或动物；非临床试验或随机对照试验；数据统计不完整或错误；综述、会议摘要、回顾性研究。

1.1.3 检索策略

计算机检索中国知网（CNKI）、维普网（VIP）和万方数据库、PubMed、Embase、Cochrane Library 中英文数据库。检索时间为建库至2020年3月。中文检索策略为（肺源性心脏病OR 肺心病）AND （呼吸衰竭 OR 呼衰）AND 低分子肝素 AND（随机 OR 随机对照 OR RCT）。英文检索策略以PubMed 为例，见图1。使用Endnote 管理文献，剔除重复文献，然后阅读题目与摘要，依据纳入及排除标准进行筛选，最后阅读全文进行筛选。筛选过程由两名独立研究人员分别进行，意见不一致通过协商解决。

1.1.4 数据提取

由2 名研究人员分别独立提取文献中第一作者姓名、发表时间、低分子肝素使用方法、患者的基线情况、结局指标等信息。

1.1.5 质量评价

采用Cochrane 系统评价手册5.3 推荐的质量评价方法评价纳入的随机对照试验的质量，按照随机序列产生、分配隐藏、盲法的实施、结局数据的完整性、选择性报告研究结果、其它偏倚等方面进行评价。

图1 检索式

1.1.6 统计学方法

应用RevMan5.3 软件进行统计分析。二分类变量采用相对危险度（RR）、连续变量采用标准化均数差（SMD）作为效应尺度指标，并给出95%置信区间（95% CI）。异质性检验统计方法采用Q 检验，由χ2分析获取概率，通过I2值定量描述一致性程度来评价异质性的大小。如I2≧50%，则各研究结果之间存在明显的异质性，采用随机效应模型进行meta 分析；若I2＜50%，则各研究结果之间无明显异质性，采用固定效应模型分析。采用漏斗图对文献的发表偏倚进行评估，若漏斗图对称，说明发表偏倚小；反之则表明发表偏倚大。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索到文献204 篇，其中中国知网65 篇，维普62 篇，万方70 篇，PubMed 1 篇，Embase 0 篇，Cochrane 数据库6 篇。去除重复文献111 篇，阅读题目与摘要删除30 篇，阅读全文删除40 篇，最终纳入文献23 篇[4-26]。见图2。纳入的23 篇文献中，共包含2088 例患者。23 篇文献均报道了总有效率；13 篇[12-15,18-26]报道了动脉血氧分压和动脉血二氧化碳分压指标，共包含1321 例患者；有6 篇[6,10，11,16,20,26]以不良反应为结局指标。纳入研究其他基本特征见表1。

图2 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的质量评价

采用Cochrane 风险评价表评价其研究质量。纳入研究均明确指出随机分配，其中6 篇[10,11,13,24-26]采用随机数字表法，1 篇[20]采用随机化区组，1 篇[4]采用就诊顺序随机；纳入研究均未说明分配隐藏情况；纳入研究只有1 篇[12]文献提及使用双盲评价为低风险，其它文献均未提及盲法均评价为不清楚；23 篇研究结果数据均完整，评为低风险。其他偏倚和报告偏倚均评价为不清楚，质量评价显示纳入的研究质量较低（图3）。

图3 偏倚风险评估总结表

2.3 meta 分析结果

2.3.1 总有效率

纳入文献均报道了总有效率，其中实验组1049 例，对照组1039 例。各研究间结果无异质性（P=0.95,I2=0%）,采用固定效应模型，结果显示低分子肝素与常规治疗联合使用疗效优于单纯常规治疗，其差异有统计学意义（RR=1.23,95%CI=[1.19,1.28],P＜0.00001）。结果表明低分子肝素联合常规治疗可以显著提高患者的临床总有效率。见图4。

表1 纳入研究基本信息

图4 2 组患者治疗总有效率的Mate 分析森林图

2.3.2 血气指标

2.3.2.1 动脉血氧分压

13 个研究报告了治疗前后的PaO2，其中实验组663例，对照组658 例。分析显示纳入研究间有显著统计学异质性（P＜0.00001,I2=89%），采用随机效应模型进行统计 分 析，结 果 显 示PaO2[SMD=1.52,95%CI=（1.15,1.90），P＜0.00001]。提示两组之间在改善患者的PaO2 方面差异有统计学意义，结果表明与单纯常规治疗相比，使用低分子肝素联合常规治疗可以显著提高肺心病并呼吸衰竭患者的PaO2 水平。见图5。

2.3.2.2 动脉血二氧化碳分压

13 个研究报告了治疗前后的PaCO2，其中实验组663例，对照组658 例。分析显示纳入研究间有显著统计学异质性（P＜0.00001,I2=89%），遂采取随机效应模型进行统计分析，结果显示两组间关于改善患者PaCO2 的差异具有统计学意义[SMD=-1.43,95%CI=（-1.79,-1.06），P＜0.00001]。结果表明使用低分子肝素联合常规治疗可以显著改善肺心病合并呼吸衰竭患者的PaCO2 水平。见图6。

图5 2 组患者动脉血氧分压的meta 分析森林图

2.3.3 不良反应

纳入的23 篇研究中，有6 篇报道了不良反应发生情况，试验组出现皮疹、荨麻疹、轻度瘀斑、淤血、血肿、凝血酶原时间延长、腹泻的表现；对照组出现出血、凝血酶时间延长、呼吸道感染、恶心、腹泻的表现；有4 篇研究表明试验组与对照组相比较，两组不良反应发生率具有统计学意义；1 篇研究报道了两组比较不良反应发生率无统计学意义。有1 篇报道了两组均未见明显不良反应。

2.4 发表偏倚及敏感性分析

纳入研究中结局指标为临床疗效的有23 篇，对临床有效率绘制漏斗图，见图7。结果显示部分研究分布位置偏下，说明其纳入样本量较少。图形呈现部分不对称，提示存在一定的发表偏倚，可能与纳入的文献质量不高、样本量少及阳性结果较阴性结果易于发表有关。对异质性较大的结局指标通过逐一删除研究及转换效应模型等方法进行敏感性分析，结果仍具有异质性（I2＞50%）,考虑与研究纳入人群的疾病严重程度、病程等方面相关。

图7 纳入文献发表偏倚分析

3 讨论

肺源性心脏病的主要病因以慢性阻塞性肺疾病最为常见，肺的功能和结构改变致肺动脉高压是导致肺心病的先决条件。肺心病病人长期处于低氧，高碳酸血症使肺血管收缩痉挛，致肺动脉压增加，再加继发性红细胞增加、组织细胞损害、感染等，使活性物质释放，凝血因子被激活，及损伤血管内皮，血小板破坏受损；此多种因素导致血液高凝状态，易使肺小动脉原位血栓形成，更加重了肺动脉高压，导致呼吸衰竭及心力衰竭[27]。肺心病合并呼吸衰竭临床上治疗常以吸氧、止咳化痰、抗感染、改善呼吸功能、控制心衰、平衡水电解质等对症治疗。大量的研究表明，血栓形成是致肺源性心脏病病情加重的重要原因；并且有研究表明肺心病急性发作期常见的病理学特点是肺小动脉原位血栓形成[28]。因此在对肺心病合并呼吸衰竭的患者进行常规治疗的基础上进行抗血栓形成治疗，可改善其肺、心功能。低分子肝素具有抗凝和抑制血栓形成的作用；现代药理学研究表明，低分子肝素能与抗凝血酶III 及其复合物相互作用，从而抑制整个凝血酶与Xa 因子的活性，最终达到抗血栓功能。低分子肝素可通过促进肺心病患者体内纤维蛋白的溶解, 抑制血小板聚集，降低血液粘稠度、肺血管阻力，缓解肺动脉高压，最终改善患者病情及预后[29]。李淼[30]在使用低分子肝素治疗肺心病并呼吸衰竭患者后，结果显示试验组患者总有效率、二氧化碳及氧分压血气指标均优于对照组，且试验组患者全血高切黏度、血细胞比容、纤维蛋白原等血流流变学指标有显著改善。

本研究以临床疗效、动脉血氧分压、动脉血二氧化碳分压及不良反应为结局指标，对纳入的文献进行meta 分析，结果显示常规治疗联合低分子肝素后，肺心病并呼吸衰竭患者的临床疗效显著改善；同时联合使用低分子肝素治疗能显著提高患者PaO2 指标和降低PaCO2 指标，与常规治疗组间的差异有统计学意义。这表明在常规治疗的基础上联合使用低分子肝素治疗可以纠正二氧化碳潴留与缺氧的状况，对控制心力衰竭和呼吸衰竭有重要作用。由于报道不良反应发生情况的研究数量少，所以未能进行低分子肝素致严重不良反应发生率的比较；从文中可以看出低分子肝素具有局部出血的不良反应，但均未见严重不良反应发生，且均未予特殊处理，停药后情况好转；提示我们在今后的临床和科研中重视相关指标的记录。

虽然本系统评价结果显示联合使用低分子肝素治疗肺心病并呼吸衰竭临床效果好，但纳入研究的质量较低，全部都是中文文献，文献质量等级低，并且纳入的随机对照试验中，部分研究未描述随机方法，纳入研究均未说明分配隐藏，且只有1 篇研究提及双盲，建议在临床工作中多开展高质量的临床研究；虽然纳入的研究均基线可比，但是部分研究基线信息描述不全，且各研究低分子肝素使用剂量并未统一，这在一定程度上影响对结果的评价；而且本系统评价自身也有一定的局限性，为了减小异质性，本文主要针对治疗后7 天的临床疗效，限制了本研究结果对于其他疗程的适用性；部分纳入研究样本量相对较少。以上这些问题均可能产生偏倚及影响本文评价的客观性。

综上所述，肺心病并呼吸衰竭患者在常规治疗基础上应用低分子肝素能提高患者的临床疗效及PaO2，降低PaCO2。但鉴于受纳入研究的质量所限，其准确结论尚需开展大样本、高质量的随机对照试验进行验证。