炎症性肠病缓解或轻中度活动期膳食纤维摄入量的meta分析

文友飞，周旭春，杨花花，黄奕

(重庆医科大学附属第一医院消化内科，重庆)

0 引言

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一种慢性、特发性、炎症性肠道疾病，主要包括两种病变类型，溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn disease，CD）。饮食中特定成分在炎症性肠病（IBD）发病机制和治疗中的作用已被广泛讨论，膳食纤维富含于谷物、豆类、蔬菜和水果中，分为可溶性和不溶性纤维两种亚型。肠道菌群可将可溶性纤维代谢成短链脂肪酸，短链脂肪酸可进一步调节肠道pH 值及肠道菌群, 使肠道中的有益菌安全、高效繁殖, 从而抑制肠道有害菌的繁殖。另外，膳食纤维的摄入可提高肠道菌群的多样性并维持肠道内粘液层的完整性进而预防炎症性肠病的发生。根据现有的饮食指南，纤维限制性饮食仅限于CD 患者伴有肠腔狭窄或IBD 患者病情急性复发加重[1].一些观察性研究比较了炎症性肠病缓解或轻中度活动期膳食纤维摄入量与普通人群的差别，但结果不完全一致，尽管在一些研究显示缓解或轻中度活动期膳食纤维摄入量较普通人群明显减少[2-4]，但有的研究认为CD 患者缓解期纤维摄入量较普通人群明显增加[5]同时也有研究认为IBD 患者缓解或轻度活动期纤维摄入量与普通人群无明显差异[6]。目前关于IBD 患者在缓解期或轻中度活动期纤维摄入量与普通人群差别存在争议，因此，我们系统地进行了荟萃分析，结合所有观察性研究的现有数据评估炎症性肠病患者缓解或轻中度活动期膳食纤维摄入量与普通人群的差别，对今后IBD 患者饮食摄入的指导及饮食方案的调整都具有一定的临床意义。

1 资料与方法

1.1 检索策略

中文主题词为纤维、炎症性肠病、溃疡性结肠炎及克罗 恩; 英 文 主 题 词 为fiber、inflammatory bowel disease、Ulcerative colitis、Crohn disease。检索数据库包括 Pubmed、Web of Science、Ovid、中国学术期刊网 (CNKI)全文、重庆维普 (VIP)中文科技期刊全文、万方科技期刊全文数据库。检索截至日期至2020年3月。

1.2 文献纳入和排除标准

两位作者分别采用如下标准对数据库进行检索，1.纳入标准：1)文献为队列研究、横断面研究、病例对照研究；2）纳入人群为缓解期或轻中度活动期IBD 患者。3)各文献研究目的明确、统计方法正确 、能提供IBD 患者样本量、纤维摄入量平均值及标准差及对照组样本量、平均值及标准差。或者由提供的数据可以算出，其中数据提取时样本量、中位数、极值或四分位数到均数与标准差的转换参考罗德惠老师等人的文献[7]；4)病例组和对照组人群膳食纤维量采用统一的检测方法；5)发表语种限制为中文和英文。2.排除标准：1)病例报道和综述类文献；2)缺乏相关数据；3)重复报道 、质量较差、研究类型不符及信息太少等无法利用的研究。

1.3 数据的收集

由两名作者按照纳入排除标准对检索到的相关文献进行独立的筛选及资料的提取，并交叉核对，所有的分歧都通过与第三作者的讨论得以解决。在每个研究中,以下信息提取:第一作者、出版年、地区、研究设计、疾病类型、年龄分布、性别比例、病例数、平均每天纤维摄入量及标准差、饮食随访时间及方法等相关因素。

1.4 文献质量评价

所纳入的文献质量由两名评价者采用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)评估队列研究及病例对照研究纳入文献质量进行独立评价，若遇分歧则咨询第3 位评价者，通过讨论解决。NOS 用于评价非随机研究的质量，共包括3 个质量参数，其中研究人群选择参数最高4 分，可比性参数最高2 分，暴露或结果的评价参数最高3 分，满分为9 分，NOS 得分0～3 分、4～6、7～9 分分别被定义为低、中、高质量研究。采用AHRQ 量表[8]横断面研究评价工具评估横断面研究。如果回答为“否”或“不清楚”，则项目得分为“0”；如果回答为“是”，则项目得分为“1”。文章质量评估如下：低质量=0～3 分；中等质量=4～7分；高质量=8～11 分。

1.5 统计学分析

采用stata15.0 软件进行统计分析。对各文献进行异质性分析,若无异质性采用固定效应模型分析，若存在异质性者则采用随机效应模型。效应量用SMD 及其95%CI 描述,检验水平ɑ=0.05。通过以Cochran's χ2的基础的Q 检验的P值判断各研究间是否存在异质性,若P＜0.05 则存在异质性。异质性程度用I2进行评价，I2=0～25%无异质性。I2=25%～50%轻度异质性；I2=50%～75%中度异质性；I2=75%～100%高度异质性。按照该标准，当I2低于50%采用固定效应模型，I2超过50%时利用随机效应模型对有异质性的研究进行合并[9]。对纳入文献的质量进行亚组分析及敏感性分析探索异质性来源。对发表偏倚采用漏斗图及Begg's 检验和Egger's检验评价[10-11]。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据上述检索策略我们从Pubmed 检测到761 篇文献，Web of Science 614 篇，OVID 4816 篇，CNKI 50 篇，重庆维普126 篇，通过文献摘要并对部分文献全文的阅读，剔除6360篇文献，最终选定7 篇做荟萃分析。共纳入IBD 患者615 例，对照组3350 例。这7 篇文献均可通过直接或通过文献原始数提取出综合的统计指标样本量、平均值及标准差。7 篇文章包括1 个队列研究、2 横断面研究及4 个病例对照研究。文献筛选结果及过程见图1，文献的纳入特征见表1。

2.2 文献质量评价

本文纳入的7 篇文献中，1 篇为队列研究，4 篇为病例对照研究，均采用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)进行评分，所纳入研究NOS 质量评分2 篇为5 分[6,12]，3 篇为6 分[13,14,4]。对纳入的2 篇横断面研究根据AHRQ 量表进行评分，其中1 篇为6 分[5]另一篇为8 分[2]。总的来说纳入文献研究质量较好。

图1 文献收集及纳入流程图

Meta 分析结果：7 项研究均比较了炎症性肠病缓解或轻中度活动期纤维摄入量与健康人群的差异，结果显示χ2=57.41，P=0.000，I2=86.1%. 表明纳入文献存在较大的异质性，故采用随机效应模型进行合并统计（见图2），SMD=-0.32,95%CI:-0.60～-0.04,P=0.027，差异有统计学意义。结果表明IBD 患者缓解或轻中度活动期纤维摄入量较普通人群明显减少。

2.3 异质性分析

通过饮食摄入随访时间长短分为小于7 天及大于等于7天后行亚组分析，结果各亚组异质性明显减少（见图3），提示随访时间可能是异质性的来源。另利用逐篇剔除文献法行敏感性分析后发现Lorian Taylor 等人的研究[5]可能是异质性的来源，剔除该篇文章后（I2=63%）较前明显下降而删除其余文章后I2值未见明显改变，考虑与地域关系有关，该篇文献纳入人群为北美洲，而所纳入文献中6 篇文献来自欧洲1 篇来自大洋洲，其次仅有该篇文献认为IBD 患者纤维摄入量较普通健康人群明显增加（见表1）。

2.4 按疾病类型进行亚组分析

将疾病分为CD 和UC 结肠炎两种不同的类型( 见图4)，在7 篇文献中共有2 篇文献报道了UC 患者纤维摄入量与普通人群的差别，结果显示溃疡性结肠炎患者纤维摄入量较普通人群明显减少SMD= -0.61(95%CI，-0.91～-0.31，P=0.000)。7 篇文献中有4 篇文献比较了CD 患者与普通人群纤维摄入量，进行异质性检验得到χ2= 45.12，P=0.000，I2=91%，SMD= -0.27(95%CI, -0.41～-0.12,P=0.000). 使 用 逐 篇剔除文献法行敏感性分析后发现Lorian Taylor[5]仍是异质性的主要来源，剔除该篇文章后（I2=64.3%）较前明显下降，合并效应量为SMD= -0.59(95%CI, -0.77～-0.42,P=0.000)。然而剔除异质性文献来源前后合并效应量未见实质性改变，故有理由认为CD 患者纤维摄入量较普通人群摄入减少。

2.5 发表偏移评估

发表偏倚评估Begg's 检验法P=0.754，Egger's 检验法P=0.634，漏斗图基本对称，说明在整个研究中存在发表偏移的可能性很小。

表1 各文献纳入特征表

图2 炎症性肠病患者及健康对照组纤维摄入量的森林图

图3 根据饮食摄入随访时间进行亚组分析

图4 根据患者疾病类型进行亚组分析

3 讨论

膳食纤维与炎症性肠病之间的关系一直是备受争议的话题，低膳食纤维摄入可能会改变肠道微生物代谢，使肠道微生物主要能源来源从短链脂肪酸转变为黏液性碳水化合物[15]，这可导致粘液层降解，粘液降解产生的硫化氢可能进一步减少粘液网络中的二硫键，使粘液层可穿透细菌和其他化合物[16]，接着微生物中的病原体相关分子模式结构可能激活TLRs 等模式识别受体，从而激活核因子kb（nfkb）信号通路，导致炎症发生。Martens[15]等人发现缺乏纤维将导致微生物消耗黏液层，从而使肠道更容易受到侵入性病原体的攻击。短链脂肪酸主要由结肠内共生菌发酵可溶性膳食纤维和抗性淀粉产生，短链脂肪酸（SCFAs）可被结肠上皮细胞直接吸收以提供能量，还具有维持粘膜免疫细胞活性、肠道上皮细胞的完整性和保护肠粘膜屏障的完整性等多种功能[17]，长期纤维摄入不足将导致SCFAs 生成减少。Birchenough[18]等人进行的动物实验发现低纤维饮食可导致肠腔微生物群组成迅速改变，内粘液层厚度减少，同时粘液渗透性和生长速度增加。虽然粘液蛋白质组整体没有明显改变，但粘液分子的绝对浓度却降低了，这意味着粘液层的渗透性增加了。Hung TV 等人[19]一项的动物研究表明饲喂可发酵纤维对DSS 诱导的大鼠结肠炎及肠黏膜屏障损害有明显的抑制作用，添加可发酵纤维可致脂多糖结合蛋白(LBP)降低及紧密连接蛋白表达恢复，同时还可抑制中性粒细胞在结肠粘膜的浸润和积聚，可发酵纤维对紧密连接屏障的保护抑制了免疫细胞（包括巨噬细胞和辅助性T 细胞）的慢性和强有力的激活。

Brotherton CS 等人[20]进行的一项前瞻性队列研究纳入了缓解期CD 和UC 以探究纤维摄入与疾病复发风险之间的关系，结果显低纤维摄入与CD 患者病情的复发加重成正相关，CD 患者中不避免纤维摄入者较回避含纤维食物摄入者复发的风险降低约40%，而纤维摄入量对UC 患者复发没有影响。Opstelten JL[2]进行的一项横断面研究比较了IBD 患者和普通人群的饮食摄入，并评估饮食因素与IBD 患者复发的关系，结果显示IBD 患者纤维摄入量较普通人群减少，但纤维摄入量与IBD 复发成正相关。Pieczyńska J[3]进行的另一项研究比较了缓解期溃疡性结肠炎、克罗恩患者与健康志愿者的饮食习惯及营养风险，结果显示缓解期IBD 患者存在纤维摄入不足，肉制品、动物脂肪和糖摄入过多，而低纤维摄入与UC 患者的营养状况较差有关。Levenstein S[21]等人进行的一项前瞻性研究比较了低膳食纤维饮食和常规饮食对非狭窄型CD 患者的临床转归影响，结果发现两组间在症状、住院率、手术率、并发症、营养状况或者术后复发率等方面均没有显著差异。

总的来说，尽管目前较多的动物研究认为膳食纤维对结肠疾病有显著的积极作用，膳食纤维摄入不足可致短链脂肪酸合成减少、肠道菌群紊乱、肠腔粘膜屏障功能障碍，但目前大部分临床研究针对膳食纤维摄入对IBD 患者复发及临床结局的影响尚存在争议，膳食纤维摄入对于IBD 患者的益处尚需要大量大样本前瞻性研究设计证实。根据现有的饮食指南，纤维限制性饮食仅限于CD 患者伴有肠腔狭窄或IBD 患者病情急性复发加重，没有证据表明推荐炎症性肠病患者食用低纤维或高纤维饮食，一旦病情缓解，就不需要改变或限制饮食，患者可以像其他家庭成员一样继续正常饮食[1]。一般来说，为了减轻CD 患者腹泻症状或因狭窄和肠道细菌过度增长从而导致的腹部不适，医生一般会建议患者低纤维饮食，因不溶性性纤维可加速结肠运输时间，这对有狭窄或有梗阻风险的患者是有害的。然而不幸的是，当病情缓解时，患者仍会持续低纤维饮食，甚至完全避免任何形式的豆科植物、蔬菜和水果的摄入。同时，低纤维饮食可能也与对应医疗治疗组未定期随访及指导有关，以至于IBD 患者根据自身经历或网络媒体信息自行调整饮食方案。从而导致饮食单一，甚至出现营养不良。

目前关于膳食纤维与炎症性肠病的关系已进行了较多的流行病学研究,但目前尚无比较缓解期或轻中度活动期IBD与普通人群差的荟萃分析，因此本研究对其进行了系统评价和meta 分析，结果显示大部分缓解期或轻中度活动期IBD 患者存在纤维摄入不足，根据疾病类型进行亚组分析表明无论是CD 患者或UC 患者均存在明显的纤维摄入不足,其结果可能是患者营养不良、肠道菌群失调甚至复发及加重的重要因素，这提醒了临床医生在诊疗及随访中需关注患者饮食摄入情况，避免长时间摄入单一饮食、流质及半流质等饮食，对于无明显梗阻风险的患者，纤维的限制没有必要的，但应适当监测所有患者对纤维摄入的耐受性，对于因害怕发生梗阻而避免纤维摄入的患者可适当进行心理辅导，同时定期随访患者饮食方式。

本次纳入的研究存在较大的异质性，因此采用随机效应模型进行合并，因为其相对于固定效应模型更保守，更多的考虑了研究间差异的作用，我们严格按照纳入标准，以保证研究设计的一致性，且纳入研究质量相对较高，且大部分研究集中于近6年。我们对纳入的7 项研究进行了亚组分析，提示随访时间长短可能是异质性的来源。另利用逐篇剔除文献法行敏感性分析后发现Lorian Taylor 等人发表的文献[5]可能是异质性的来源，剔除该篇文章后（I2=63%）较前明显下降而删除其余文章后I2值未见明显改变，考虑与地域关系有关，其次仅有该篇文献认为IBD 患者纤维摄入量较普通健康人群明显增加，但剔除该篇文献对于合并效应量没有实质性影响，提示该结果具有较好的稳定性。

本研究的局限性在于由于近年来公开发表的文献中有一些研究结果不完整，还有部分文献直接将IBD 患者纤维摄入量与所对应国家推荐摄入量做对比，造成分析时无法利用及信息量丢失。其次所纳入研究饮食摄入随访时间长短不一，纤维摄入量的评估大部分来自于食物问卷调查，存在个人可能有意识或无意识地低估或高估纤维摄入量。可能导致某些评价指标进行合并分析时出现一定的异质性。经Begg's、Egger's 试验的结果以及倒漏斗图显示，本次研究结果不存在发表偏倚。

综上所述，本荟萃分析得出缓解期或轻中度活动期IBD患者纤维摄入量较普通人群明显减少，在一定程度上揭示了两组间饮食的差异，但由于纳入文章数量有限，所以还有待进一步严谨的大样本前瞻性研究设计证实。