阿司匹林对子痫前期高危孕妇的预防作用及适宜剂量研究

夏爱华，徐平

（北海市人民医院产科，广西 北海）

0 引言

子痫前期是一种孕妇妊娠期疾病，主要以高血压、蛋白尿等症状为主，发病率可达2%～8%，是导致全球孕产妇和胎儿围生期死亡的主要诱因之一[1]。目前，针对子痫前期的治疗主要以终止妊娠为主，但该法给患者的身心造成了巨大的伤害，严重影响了患者的生育及生活质量，故有效预防子痫前期的发生是当前研究的目标。大量临床试验证实，小剂量（50～160mg）阿司匹林可通过促进前列环素I2（PGI2）和血栓素A2（TXA2）的平衡，改善血液高凝状态，进而降低子痫前期发生率[2,3]，且75mg/d 是子痫前期高危孕妇的临床常用剂量。肥胖作为子痫前期的高危因素之一[4]，与孕妇的不良妊娠结局密切相关。但本室在临床实践中发现，75mg/d阿司匹林用于子痫前期高危肥胖孕妇的临床效果不甚理想。而针对子痫前期高危肥胖孕妇的阿司匹林适宜服用剂量，研究甚少。因此，本研究拟通过研究正常体重和肥胖的子痫前期高危孕妇服用75mg/d 或100mg/d 阿司匹林后对子痫前期发生率以及PGI2、TXA2水平的影响，初步探索阿司匹林预防子痫前期高危肥胖孕妇的适宜剂量，旨在为小剂量阿司匹林防治子痫前期的相关研究提供新的思路以及更多的科学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以2019年5月至2020年5月在我院产检的孕早期子痫前期高危孕妇为研究对象，根据孕前体质指数（BMI）[5]并结合本室临床经验，将18.5kg/m2≤BMI＜25kg/m2的体重正常孕妇随机分为A、B 组，BMI ≥28kg/m2的肥胖孕妇随机分为C、D 组，每组随机选取50 例纳入本研究。纳入标准：①具有以下至少1 项子痫前期高危因素[6]：有子痫前期史、妊娠高血压病、慢性肾脏疾病、糖尿病、自身免疫性疾病、多胎妊娠、曾有不良妊娠结局、年龄35 ≥岁等；②对本研究方案知情并签署同意书，经医院伦理委员会审核通过。A 组孕妇平均年龄为（33.8±4.6）岁，平均产次（0.84±0.05）次，平均孕 周（12.5±2.4）周，平 均BMI 为（21.23±2.18）kg/m2；B 组孕妇平均年龄为（32.7±3.9）岁，平均产次（0.85±0.05）次，平均孕周（12.3±2.2）周，平均BMI 为（20.73±2.42）kg/m2；C 孕妇平均年龄（34.0±5.0）岁，平均产次（0.88±0.07）次，平均孕周（12.2±2.1）周，平均BMI 为（31.35±2.92）kg/m2；C 孕妇平均年龄（33.4±4.3）岁，平均产次（0.86±0.06）次，平 均 孕 周（12.1±2.0）周，平 均BMI 为（31.18±2.87）kg/m2；各组的年龄、产次、孕周等一般资料相比差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 治疗方法

各组均行常规孕期检查，自孕期16 周开始每日睡前服用一次阿司匹林肠溶片，至孕期36 周后停止服药，其中A 组和C 组孕妇服用剂量为75mg/d，B 组和D 组孕妇服用剂量为100mg/d。

1.3 观察指标

分别于治疗前（孕16 周）及治疗后（孕24、30、36 周）采集清晨空腹时外周静脉血2mL，3000rpm/min 离心15min，分离血浆，-80℃保存备用。PGI2和TXA2半衰期较短，极不稳定，以其稳定代谢产物6-Keto-PGF1α 和TXB2作为浓度判定指标，均采用放射免疫法进行测定。统计各组孕妇子痫前期发生率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 16.0 进行数据处理。计数资料采用n（%）表示，采用秩和检验；计量资料以±s 表示，进行单因素方差分析，多组间比较采用q 检验，组间两两比较采用t检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 不同剂量阿司匹林对高危孕妇子痫前期发生率的影响

结果显示，D 组的子痫前期发生率显著低于C组（P＜0.05），A 组和B 组的子痫前期发生率相比无明显差异（P＞0.05）。

表1 各组子痫前期发生率比较结果[例（%）]

2.2 不同剂量阿司匹林对子痫前期高危孕妇PGI2 和TXA2 水平的影响

结果显示，相较于治疗前，A、B、D 组经不同剂量阿司匹林治疗后的PGI2水平和PGI2/TXA2比值均显著升高，TXA2水平显著降低（P＜0.05）；而C 组治疗后与治疗前的PGI2、TXA2水平和PGI2/TXA2比值相比无明显差异（P＞0.05）；相较于C 组治疗后，D 组治疗后的PGI2水平和PGI2/TXA2比值均显著升高，TXA2水平显著降低（P＜0.05）；A 组和B 组治疗后的PGI2、TXA2水平和PGI2/TXA2比值相比无明显差异（P＞0.05）。

表2 各组PGI2 和TXA2 水平比较结果（±s）

表2 各组PGI2 和TXA2 水平比较结果（±s）

注：a P＜0.05 vs 治疗前，bP＜0.05 vs C 组治疗后

组别 n PGI2（ng/L） TXA2（ng/L） PGI2/ TXA2 A 组 治疗前 孕16 周 50 154.31±12.86 385.93±27.42 0.40±0.03治疗后 孕24 周 269.84±22.49 a 338.24±19.70 a 0.73±0.05 a孕30 周 267.55±21.60 a 336.54±18.47 a 0.80±0.05 a孕36 周 270.49±22.33 a 332.50±18.33 a 0.81±0.05 a B 组 治疗前 孕16 周 50 162.47±13.50 380.38±25.31 0.43±0.03治疗后 孕24 周 278.41±22.73 a 324.59±18.70 a 0.79±0.05 a孕30 周 276.22±20.85 a 322.01±18.46 a 0.86±0.06 a孕36 周 279.50±21.84 a 320.65±18.29 a 0.87±0.06 a C 组 治疗前 孕16周 50 120.62±10.05 479.54±28.79 0.25±0.02治疗后 孕24 周 130.34±12.68 468.12±26.38 0.28±0.02孕30 周 125.27±11.83 473.59±24.67 0.26±0.02孕36 周 128.05±12.71 470.41±21.60 0.27±0.02 D 组 治疗前 孕16 周 50 123.74±10.31 473.18±28.40 0.26±0.02治疗后 孕24 周 234.08±19.76 ab 374.76±21.17 ab 0.58±0.04 ab孕30 周 232.24±21.32 ab 371.88±20.25 ab 0.62±0.04 ab孕36 周 236.58±23.09 ab 369.74±18.76 ab 0.64±0.04 ab

3 讨论

子痫前期是一种孕妇妊娠期特有疾病，其病理生理过程主要包括胎盘异常、滋养细胞侵袭受损，子宫螺旋动脉重塑不足，胎盘灌注减少，炎症、代谢异常和血栓反应等，可导致多器官系统受损，严重危害孕产妇和胎儿的生命安全[7]。PGI2作为血管内皮细胞损伤的特异性标志物，可抑制血小板聚集，促进血管扩张；TXA2作为血小板活化的特异性标志物，可促进血小板聚集，并具有缩血管作用[8]。子痫前期患者因绒毛滋养细胞损伤和螺旋小动脉重铸不足等原因易导致胎盘形成不良，使胎盘浅着床，处于血流灌注不足、缺氧、缺血等状态，进而引发炎性因子的大量释放以及氧化应激，致使血管内皮细胞损伤，PGI2分泌减少，而血小板分泌的TXA2增加，PGI2/TXA2比例失衡，促进凝血功能亢进和血栓形成，引起血液高凝和易栓塞状态，而凝血及抗凝系统的失调会进一步加重微循环障碍和胎盘组织损伤，促进子痫前期的发生、发展[9]。故抗凝治疗是预防子痫前期发生的有效有段。PGI2和TXA2均为花生四烯酸在环氧化酶作用下的代谢产物，既有相互调节作用又可相互拮抗，其平衡状态是维持血管紧张度和功能的重要基础。阿司匹林是一种抗血小板药物，通过乙酰化环氧化酶并抑制其活性，从而干扰花生四烯酸的代谢、转化，改善PGI2/TXA2失衡状态，达到抗血小板聚集和抗血栓形成的作用，改善胎盘功能，进而预防子痫前期发生[10,11]。目前，对于子痫前期高危孕妇推荐的阿司匹林常用剂量为75mg/d。既往研究证实，子痫前期高危孕妇于孕12～16 周开始服用75mg/d 阿司匹林可有效降低子痫前期发病风险[12,13]。本研究发现，体重正常的子痫前期高危孕妇于孕16 后开始服用剂量为75mg/d 或100mg/d 的阿司匹林均可明显升高PGI2水平，降低TXA2水平，使PGI2/TXA2比值均升高，且两者降低子痫前期发生率的结果无明显差异，与阿司匹林预防子痫前期发生的作用机制一致，表明体重正常的子痫前期高危孕妇服用阿司匹林的较优剂量为75mg/d，并进一步说明在孕早期使用小剂量阿司匹林治疗子痫前期高危孕妇已经是临床预防子痫前期发生的关键手段之一。

研究证实，多种因素均可诱发子痫前期，包括慢性高血压、肥胖、既往不良妊娠史、自身免疫性疾病、糖尿病以及高龄等[14]。其中，肥胖是影响子痫前期的重要因素，与妊娠期高血压、血栓疾病和糖尿病等不良妊娠结局密切相关。肥胖孕妇体内脂肪组织过量，导致血脂代谢及内分泌紊乱，可影响血管收缩、血压以及胎盘营养和功能，增加子痫前期发生的风险，且研究也证实子痫前期风险会随孕早期体重增加而升高[15,16]。但针对子痫前期高危肥胖孕妇的阿司匹林适宜服用剂量，目前尚无定论。据报道，肥胖孕妇于孕12 周至36 周服用75mg 阿司匹林可显著降低子痫前期发生率和剖宫产率，对孕妇妊娠结局的改善效果优于孕28 周至36 周服药者[17]，表明肥胖孕妇于孕早期服用小剂量阿司匹林对子痫前期的预防具有重要的意义。而本研究首次发现，肥胖的子痫前期高危孕妇于孕16 周至36 周服用75mg/d 阿司匹林后，其PGI2、TXA2水平变化无明显差异，且子痫前期发生率较高，但对于服用100mg/d 阿司匹林的子痫前期高危肥胖孕妇可明显改善PGI2、TXA2水平并降低子痫前期发生率，表明75mg/d 阿司匹林对肥胖的子痫前期高危孕妇的预防效果不佳，而100mg/d的使用剂量可能是阿司匹林预防肥胖的高危孕妇子痫前期发生的较优剂量。造成该结果的原因能与阿司匹林抵抗机制有关，一方面肥胖的子痫前期高危孕妇因自身PGI2/TXA2失衡状态严重，75mg/d 常规剂量的阿司匹林无法明显改善PGI2/TXA2失衡状态，另一方面肥胖孕妇易出现脂肪功能紊乱、内皮功能障碍以及血小板功能异常等症状，这可能降低了其对75mg/d 阿司匹林的敏感性，最终导致血小板活性未能充分抑制，产生阿司匹林抵抗效应，但相关机制仍需进一步深入研究。

综上所述，小剂量阿司匹林是预防孕妇子痫前期发生的重要手段。本研究结果表明，正常体重的子痫前期高危孕妇于孕早期服用剂量为75mg/d 或100mg/d 的阿司匹林均可有效改善PGI2、TXA2水平，降低子痫前期发生率，而相较于服用75mg/d 阿司匹林的肥胖子痫前期高危孕妇，服用100mg/d 阿司匹林后改善PGI2、TXA2水平并降低子痫前期发生率的效果更明显，由此推荐体重正常的子痫前期高危孕妇服用剂量为75mg/d 的阿司匹林，肥胖的子痫前期高危孕妇服用剂量为100mg/d 的阿司匹林，但对于阿司匹林的最佳使用剂量及治疗方案还需大样本、多方面的研究进行探讨和证明。