内镜治疗消化道肿瘤的研究进展

周雪莎,刘鹏

【提要】 内镜下治疗消化道肿瘤已成为内镜微创外科的重要组成部分之一，已得到全世界消化内镜医师的广泛认可。内镜治疗主要为内镜下病变组织的切除和病变组织的破坏，对于无淋巴血管侵犯或转移风险极低的消化道肿瘤患者具有明显的优势。本文就消化道肿瘤的内镜下治疗并结合国内外相关文献作一综述。

消化道肿瘤为我国的高发肿瘤，调查显示食管癌、胃癌、结直肠癌的发病率及死亡率均位于我国恶性肿瘤的前10名[1]，早发现、早诊断、早治疗显得尤为重要。消化道早期肿瘤主要包括消化道早期癌、癌前病变及黏膜下肿瘤(submucosal tumor，SMT)，前两者主要累及黏膜及黏膜下层，早期治疗预后良好，后者可起源于消化管壁的各层，病理类型广泛，包括间质瘤、平滑肌瘤、脂肪瘤、神经内分泌肿瘤等，这些通常被认为是良性病变，但间质瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤等也具有恶变倾向[2]，往往需要手术切除标本行病理检查。手术方式主要为外科手术和内镜手术，曾经外科手术切除是治疗消化道肿瘤的标准方法，但随着内镜技术的快速发展，目前已有了多种内镜治疗策略，对于适应症范围内的肿瘤可到达与外科手术相当的治愈率[3]，其中包括内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection，EMR)、内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)、内镜黏膜下挖除术(endoscopic submucosal excavation，ESE)、黏膜下隧道内镜切除术(submucosal tunneling endoscopic resection，STER)以及内镜下全层切除术(endoscopic full-thickness resection，EFTR)等方法。这些方法较外科手术治疗具有创伤小、住院费用低、并发症少、生活质量高等优势[4-5]，目前内镜下治疗消化道早期肿瘤已成为主流术式。

1 EMR

EMR主要用于治疗胃肠道息肉和早期肿瘤，采用黏膜下注射生理盐水的方法使病变黏膜隆起，从而切除病灶行病理检查，是一种诊断和治疗相结合的技术。Cantor等[6]对23例食道、胃、十二指肠和乙状结肠黏膜下层的小病变进行活检，平均大小为1.56 cm(0.70～8.0 cm)，EMR不仅可切除病变，而且诊断率(87%)明显高于巨型钳活检(17%)。EMR常规的治疗方法有剥离活检法、透明帽法和套扎器法，由于受到常规EMR技术的限制，对于大于2.0 cm的病变EMR往往难以完整切除[7]，内镜下分片黏膜切除术(endoscopic piecemeal mucosal resection，EPMR)可将无法切除的较大病灶分块分次切除，但无法评估病变切缘，增加了局部复发的风险[8]。Zhao等[9]对行EMR和ESD治疗早期胃癌(early gastric cancer，EGC)的研究进行了荟萃分析，纳入的患者共7 395名，其中EMR组3 596名，ESD组3 799名，ESD 组的完整切除率高于EMR组(OR=0.10,95%CI:0.09～0.13,P<0.001,I2=48%)，完全切除率高于EMR组(OR=0.14,95%CI：0.07～0.29，P<0.000 01,I2=89%)，术后出血率无统计学差异，ESD 组的穿孔发生率高于EMR组(OR=0.37,95%CI：0.24～0.57，P<0.001，I2=0%)，ESD组的局部复发率低于EMR组(OR=37.83，95%CI：7.20～1 198.64,P<0.001,I2=0%)，对病变大小进行亚组分析显示无论病变大小ESD组的完整切除率和完全切除率均高于EMR组。Arezzo等[10]对≥2.0 cm的结直肠病变行EMR和ESD治疗的研究进行荟萃分析，结果显示ESD组的完整切除率(89.9%)高于EMR(34.9%)，ESD组的完全切除率(79.6%)高于EMR组(36.2%)，ESD组穿孔的发生率(4.9%)高于EMR组(0.9%)，ESD组的出血率(1.9%)低于EMR组(2.9%)，ESD组发生并发症的手术风险发生率(3.0%)高于EMR组(0.4%)，ESD组的复发率(0.7%)低于EMR组(12.7%)。

EMR操作简单方便，对局部黏膜损伤小，术后并发症少，大多数并发症可通过内镜治疗。EMR适合消化道浅表病变的局部治疗，但受病变大小的限制，术前明确病变范围及浸润深度是治疗成功的关键，美国NCCN指南[11]指出对小于1.5 cm，分化程度高，分期在T1a，不伴有溃疡，临床未发现转移的EGC可行EMR治疗。但上述荟萃分析显示EMR组的完全切除率明显低于ESD组，为了在不减少完全治愈机会的情况下行内镜治疗，术前应严格把握适应症，以便选择正确的治疗方法并以更可靠的方式切除病变，同时切除标本详细的病理检查和可治愈性评估也至关重要。

2 ESD

ESD是一种可以完整切除消化道浅表病变的微创手术，不受病变大小限制，由于可识别病变切缘，因此可获得更准确的组织病理学信息。ESD最初是用于EGC的治疗，随着ESD的广泛开展及技术的成熟，适应症不断扩大，目前可用于治疗食管及胃肠道浅表性病变[12]，但在技术上仍存在一定的局限性。Sun等[13]分析了ESD治疗1 152例浅表性食管癌患者的疗效，完整切除率为 99%，完全切除率为90%，无论肿瘤大小，整体切除率无明显的差异，狭窄、穿孔、纵膈气肿是ESD治疗食管浅表性病变最常见的并发症。Ono等[14]认为病变延伸范围及浸润深度为术后食管狭窄的独立预测因子，对于病变超过食管周长的3/4，其术后狭窄的发生率较高。对于符合内镜切除术的绝对或扩展适应症的EGC患者，可以通过ESD来进行治疗[15]。Choi等[16]评估了符合ESD治疗标准的712例EGC的疗效，完整切除率为99.2%，完全切除率为81.7%，86.8%的病变到达了治愈性切除的标准，延迟性出血的发生率为6.9%，穿孔率为1.7%，其中1名患者在ESD治疗4周内出现了狭窄(0.1%)，所有并发症均通过内镜或保守成功治疗；病变部位、组织学类型、大小、浸润深度为非治愈性切除的独立危险因素。Kim等[17]评估了ESD对697名EGC患者的临床疗效，其中治愈性切除的复发率为0.7%(95%CI:0.3～1.8)，非治愈性切除的复发率为2.4%(95%CI:0.6～9.1)，5年总生存率为96.6%，5年疾病特异性生存率为99.8%，5年无病生存率为87.9%，非治愈性切除组的复发率较高，但在绝对和扩展适应症两组之间的所有生存率均无显著差异，符合扩展适应症的EGC行根治性切除术后仍有淋巴结或远处转移的风险，必须进行连续的内镜检测。An等[18]评估了ESD治疗168例源自固有肌层胃间质瘤的疗效，肿瘤平均大小为1.5 cm(0.5～6.0 cm),完整切除率为100%，穿孔发生率为42.3%，均在内镜下成功夹闭，ESD治疗深层次病变的穿孔风险显著增高。Shigita等[19]回顾性研究了222例ESD治疗浅表性结直肠肿瘤，肿瘤大小为(31±17)mm，整块切除率为89.7%，完全切除率为83.0%，延迟性出血的发生率为6.3%，穿孔率为5.4%，其中有40例病变黏膜下具有严重的纤维化使得病变难以整块切除，术后平均随访79个月，3名患者出现了局部复发，38名患者ESD后发生异时癌，5年总生存率为94.6%，疾病特异性生存率为100%。对于非治愈性切除的患者可酌情追加额外的手术治疗。

上述研究表明，ESD治疗消化道早期肿瘤的短期及长期临床疗效确切，出血、穿孔、狭窄、漏气综合征为ESD治疗相关并发症，大多数经内镜干预或保守治疗成功。对于非治愈性切除的患者，其淋巴结及远处转移的风险较高，应密切随访或追加额外的手术治疗。ESD虽可有效治疗SMT，但对于来自固有肌层、大尺寸、宽基底部、管腔外生长的肿瘤，穿孔的发生率显著升高，据报道ESD治疗较大病变的穿孔率高达19%[20]，同时可能会出现病变切除不完全、增加出血等风险，使得ESD的应用受到限制，对于此类病变选择ESE或EFTR可能是更好的选择。由于内镜治疗保持了组织结构的完整性，异时癌的发生率较高，对于具有肿瘤高发危险因素的患者即使行治愈性切除仍建议内镜随访。

3 ESE

ESE是在ESD的基础上发展而来，应用ESD相关操作器械对消化道更深层次的肿瘤进行整块挖除，对SMT的治疗提供新的可能，其技术难度更大，对术者经验的要求更高。Park等[21]首次报道了使用IT刀挖除15例食管、胃SMT，11例起源于固有肌层，肿瘤平均大小为2 cm(1.0～6.0 cm)，14例成功挖除，1例因周围组织粘连未完整切除，发生大出血1例，穿孔1例，均在内镜下治疗成功，随访2～12个月，未发现肿瘤复发。周平红等[22]对86例SMT行ESE治疗，病变平均大小为1.9 cm(0.5～3.2 cm),79例病变治疗成功(91.9%)，穿孔率为4.7%，术中大出血的发生率为2.3%，未发生延迟性出血，术后平均随访平均12.5个月，83名患者无病变残留及复发。Jeong等[23]回顾性分析了ESE治疗65例源自胃固有肌层病变的疗效，病变平均大小为1.38 cm(0.5～3.0 cm)，病变位于贲门部23例，胃底部8例，胃体部30例，胃窦部4例，成功率为92.3%，穿孔率为12.3%(8/65，其中胃底4例，高位胃体1例，中胃体2例，下胃体1例)，平均随访10个月，对于完全切除患者，随访期间无复发病例。此项研究表明完全切除率与肿瘤大小及位置相关，<1 cm的肿瘤完全切除率相对较低，胃底肿瘤的完全切除率为75%，胃窦的为50%，低于其他部位肿瘤(贲门、中/下胃体为100%，高位胃体96%)，胃底发生穿孔的风险高于其他部位。ESE治疗固有肌层肿瘤的疗效在其他相关研究中也得到了证实[24-25]。

出血和穿孔是ESE最常见的并发症，在瘤体剥离过程中可反复进行黏膜下注射来增加黏膜层和固有肌层之间的间隙，有利于预防穿孔的发生。目前ESE大多使用的是纵行、横行或十字形切口，对黏膜损伤小，有利于创口的愈合。Li等[26]研究发现ESE治疗胃浅表性病变可出现短暂的菌血症，术后15 min血培养的阳性率为2.5%(3/122)，可能与手术时间及肿瘤大小相关，但均无败血症迹象。ESE对于治疗腔内生长的固有肌层肿瘤疗效较好，但向腔外生长的固有肌层肿瘤或贴近浆膜层的肿瘤，ESE通常不能完整的切除且穿孔风险大，此时可行EFTR，采用主动穿孔的措施。

4 STER

STER衍生于经口内镜肌切开术(peroral endoscopic myotomy，POME)，是通过在黏膜和固有肌层之间建立黏膜下隧道来治疗SMT的新型内镜治疗技术，能更清楚的观察到固有肌层，可以减少出血和穿孔的发生率。起初STER用于食管及贲门SMT的切除，在实践过程中其应用得到进一步扩展，目前也可用于其他类型SMT的治疗[27]。STER维持了黏膜的完整性，可以减少穿孔、术后感染、瘘管和狭窄的发生。Du等[28]评估了165例食管和贲门的SMT患者行STER治疗的疗效，食管和贲门肿瘤的完整切除率分别为81.1%和72.1%，残存率为2.4%，并发症发生率分别为19.8%和23.7%，其中食管组最常见的并发症为气体相关并发症和发热，贲门组最常见的为黏膜损伤，大尺寸、深度浸润或靠近主动脉弓是导致肿瘤残留的危险因素。由于贲门部的解剖结构，难以确定隧道的方向，可以使用靛蓝胭脂红或亚甲蓝来定位肿瘤并引导隧道方向，从而缩短病变检测所需的时间并提高效率[29]。Chen等[30]对源自固有肌层的上消化道SMT行STER治疗，完整切除率为90.6%，并发症发生率为8.3%，中位随访36个月，未发现局部复发和远处转移，形状不规则、大尺寸、深部固有肌层肿瘤为并发症的危险因素。STER治疗食管、胃食管交界处、胃的固有肌层肿瘤的安全性和有效性在多个研究中得到证实[31-33]，与外科手术相比STER具有创伤小、术后恢复快、手术时间短等优势[34-35]，但也不能完全替代手术治疗。

STER最常见的并发症为气体相关并发症，如皮下气肿、纵膈气肿、气胸等，大多不需要特殊治疗，因食管肌层缺乏浆膜层的保护，其气体相关并发症的发生率相对较高，使用CO2灌注可以减少气体相关并发症的发生率。由于STER受隧道宽度及空间的限制，建议选择横向直径为2.5 cm或更小的SMT以提高完整切除率[28]。有研究显示对于较大的食管鳞状细胞癌可选择双隧道的STER，与单隧道相比，手术时间明显缩短，但STER治疗大型的食管鳞状细胞癌，术后狭窄的发生率高(26.1%)[36]，STER治疗大型SMT还需要进一步的研究来评估其疗效。有效的建立黏膜下隧道是治疗成功的关键，由于胃位于腹腔、活动度大，隧道方向容易出现偏差，同时胃的形态不似食管管腔平直，在胃底、胃窦小弯侧及胃体大弯侧建立隧道是非常困难的，对于这些部位的SMT行ESD或ESE可能是更好的选择[31]。

5 EFTR

EFTR不同于以往的内镜切除术，它是外科手术和内镜检查之间的交汇点，可以安全地切除胃肠道壁深层的SMT，EFTR会导致自然的胃肠道壁缺损，完全切除和安全封闭是成功的关键，其分为暴露和非暴露两种类型。Kuellmer等[37]回顾性研究了使用EFTR全层切除装置系统治疗156例早期结直肠癌的疗效，肿瘤平均大小为2.0 cm(0.2～4.5 cm)，完整切除率为92.3%(144/156)，完全切除率为71.8%(112/156)，手术相关并发症的发生率为14.1%，其中严重不良事件6例，需要外科手术干预，同时EFTR可以对肿瘤进行危险程度分层，有助于确定最佳的个体治疗方案。Jain等[38]对6项EFTR治疗胃固有肌层肿瘤的研究进行荟萃分析，该研究涵盖了208例胃SMT，EFTR的总体成功率为96.8%，病变大小为12.1～34.0 mm，不良事件发生率低(6%)，包括腹胀、发热和局限性腹膜炎，均采用保守治疗，随访期间无复发。采用暴露的EFTR治疗EGC可能会导致肿瘤的扩散，研究显示癌细胞很容易通过与肿瘤表现接触而脱落[39]，对于此类患者建议采用非暴露的方法，同时也减少了腹腔感染的机率，对于单纯的胃肠道间质瘤，暴露的EFTR可能是一个很好的选择[40]。

非隆起型病变伴有严重纤维化和瘢痕形成或固有肌层肿瘤使用常规内镜方法难以到达的，EFTR技术的使用为这些病变中的许多病变提供了侵入性较小的治疗选择，对于肿瘤直径小于2 cm的胃肠道间质瘤，EFTR可达到与外科手术相似的疗效，且并发症的发生率低、手术时间短[41]。对于不能耐受外科手术或高危病变的患者，内镜局部治疗也有一定的价值。非暴露的EFTR受到肿瘤大小的限制，通常应用于直径≤3 cm的肿瘤，而腹腔镜和内镜联合手术(laparoscopic and luminal endoscopic cooperative surgery，LECS)可以应用于直径≤5 cm 的肿瘤，并且通过内镜能确定最小的切割线，改善患者术后的生活质量[42]。

随着内镜器械的不断开发和应用，内镜治疗消化道肿瘤的适应症在不断扩大，同时内镜医师的治疗水平、止血技术及缝合技术的提高，出血、穿孔等并发症大多能在内镜下干预，无需额外的手术治疗。内镜治疗方式的选择应根据肿瘤的不问、大小及浸润深度来选择最佳的治疗策略，对于内镜不能完全切除的病变应追加外科手术治疗。