左西孟旦在心力衰竭中的应用

黄蓉

【摘要】左西孟旦是一种新型正性肌力药。具有多重作用机制：增强心肌收缩力，扩张全身血管，保护心肌，且不增加心肌耗氧量。广泛应用于心力衰竭的治疗。

【关键词】左西孟旦;正性肌力药;心力衰竭

【中图分类号】R542.22;R541.6 【文献标识码】B 【文章编号】1002-8714（2020）11-0126-01

心力衰竭是心脏收缩功能及舒张功能发生障碍，主要表现为呼吸困难、体力活动受限及体液潴留。是心脏疾病的终末期。有极高的发病率、死亡率。威胁患者生命。因此有效治疗心力衰竭是难题。近年研究发现治疗心力衰竭关键是抑制神经内分泌系统激活，防止心室重构。但正性肌力药在心力衰竭中仍具有重要地位，现就在心力衰竭应用作一综述。

1 左西孟旦的由来

上世纪80年代，在研究充血性心力衰竭药物时，发现一新型强心药左西孟旦，该药由芬兰欧里昂公司研制开发，于2000-10在瑞典上市，用于急性心力衰竭短期治疗。

2 左西孟旦药代动力学特征

左西孟旦多数情况下静脉应用，生物利用度85%，半衰期为1h，约5%形成活性代谢产物OR-1896，与左西孟旦具有相似药理作用，半衰期长达75-80h，延长血流动力学7-10天，保证左西孟旦长时间效果。

3 左西孟旦的作用机制

3.1增加心肌收缩力：左西孟旦为Ca2+增敏剂，与肌钙蛋白C结合，稳定cTnC- Ca2+促进心肌收缩构象。机制不同于心肌细胞内Ca2+增多引起心肌收缩，不会导致心肌耗氧量增加。左西孟旦稳定cTnC- Ca2+复合物有选择收缩期Ca2+增敏作用，可防止影响心舒张期。

3.2扩张血管：扩张大血管如冠状血管、阻力血管和静脉容量血管。可能的机制为：（1）通过激活血管平滑肌上K+ATP，使得K+外流，抑制Ca2+内流。（2）同时激活Na+-ca2+交换体，进一步减少血管平滑肌细胞内Ca2+，使其舒张。

3.3保护心肌细胞：左西孟旦可作用线粒体膜上的K+ATP，增强组织耐缺氧能力，减少缺血再灌注损伤。并可降低IL-6、TNF-α、MDA具有抗炎、抗氧化作用，保护心肌细胞。

4 推荐用法及剂量

负荷量6 ～ 12μg/kg ，缓慢静脉推注，时间不得小于10min ，维持剂量0.05～0.2μg/kg/min ，持续静脉滴注24h。

5 左西孟旦的临床应用

5.1急性失代偿性心力衰竭：左西孟旦最早应用于急性失代偿性心力衰竭患者，在一项LIDO试验中，Follath F等[1] 将 203例患者分为左西孟旦103例及多巴酚丁胺100例，在血流动力学监测下，左西孟旦组先予以负荷剂量24μg/kg，时间10 分钟，继之以持续剂量0.05～0.2μg/（kg·min），24 小时。多巴酚丁胺组以持续剂量5-10μg/（kg·min）静脉滴注24小时，主要终点为：24小时心输出量增加≥30%，肺毛细血管锲压降低≥25%。结果左西孟旦达标率高于多巴酚丁胺。表明在慢性心衰急性发作，左西孟旦改善血流动力学优于多巴酚丁胺。2016年欧洲急性慢性心力衰竭的诊断和治疗指南建议应用左西孟旦可逆转因B受体阻滞剂引起的低血压所致外周低灌注不足的急性心力衰竭患者（IIb类建议 C级证据），表明左西孟旦更适用于正在用β受体阻滞剂的心力衰竭患者[2]。

5.2缺血型心力衰竭：左西孟旦不增加细胞内Ca2+的浓度增加心肌收缩力，改善心功能时不会增加心肌耗氧，保护心肌作用。可应用急性心肌梗死合并心力衰竭患者。RUSSLAN研究者报道了使用维持剂量0.1～0.2μg/（kg·min）左西孟旦未引起急性心肌梗死合并左心衰竭患者低血压及心肌缺血，可减少心力衰竭的恶化及死亡[3]。BNP反映心力衰竭严重程度，是判断心力衰竭客观的标志物。有研究采用前瞻、随机、单盲、安慰剂对照试验观察左西孟旦用于急性心肌梗死合并心力衰竭患者160例[4]，结果发现，短期应用左西孟旦可降低急性心肌梗死合并心力衰竭患者BNP，表明短期应用左西孟旦对此类患者有益处。

5.3慢性进展性心力衰竭： 2018ESC晚期心力衰竭立场声明：长期间断重复应用正性肌力药物可改善或缓解晚期心力衰竭患者的症状，特别是左西孟旦的应用，持续12-24小时静脉输注左西孟旦后，其血流动力学可持續大于1周，这规根于有药理活性的代谢产物。LION-HEART研究[5]评估了慢性进展性心力衰竭患者间断重复静脉应用左西孟旦的疗效及安全性。接受左西孟旦的血浆NT-proBNP显著低于安慰剂组并可以减少与心血管相关的住院率。结果表明间断重复应用左西门孟旦改善NT-proBNP的达标率。Simona Silvetti 等[6] 对七项随机对照试验进行了荟萃分析，共纳入了438名射血分数小于35%，NYHA心功能分级为III或IV的慢性进展性心力衰竭的患者，随访时间为8±3.8月，显示应用左西孟旦和慢性进展性心力衰竭患者死亡率相关，低于对照组。表明慢性进展性心力衰竭患者间断应用左西孟旦可降低患者死亡率。

6 左西孟旦的不良反应

左西孟旦最常见的不良反应为心率增加和低血压，与其扩张全身血管有关[7]。

参考文献

[1] Follath F， Cleland JGF， Just H， et al. Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure （the LIDO study）： a randomised double-blind trial. Lancet， 2002， 360（9328）： 196-202.

[2] Ponikowski P， Voors AA， Anker SD， et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure： The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology （ESC）Developed with the special contribution of the Heart Failure Association （HFA） of the ESC Eur Heart J， 2016， 37（27）： 2129-2200.

[3] Moiseyev VS， Poder P， Andrejevs N， et al. Safety and efficacy of a novel calcium sensitizer， levosimendan， in patients with left ventricular failure due to an acute myocardial infarction. A randomized， placebo-controlled， double-blind study （RUSSLAN）. Eur Heart J， 2002， 23（18）： 1422-1432.

[4] Jia Z， Guo M， Zhang YQ， et al. Efficacy of intravenous levosimendan in patients with heart failure complicated by acute myocardial infarction. Cardiology， 2014， 128（2）： 195-201.

[5] Comin-Colet J， Manito N， Segovia-Cubero J， et al. Efficacy and safety of intermittent intravenous outpatient administration of levosimendan in patients with advanced heart failure： the LION-HEART multicentre randomised trial. Eur J Heart Fail， 2018， 20（7）： 1128-1136.

[6] Silvetti S， Nieminen MS. Repeated or intermittent levosimendan treatment in advanced heart failure： An updated meta-analysis. Int J Cardiol， 2016， 202（1）： 138-143.

[7] Fotbolcu H， Duman D. A promising new inotrope： levosimendan. Anadolu Kardiyol Derg， 2010， 10（2）： 176-182.