维生素D缺乏与心脑血管疾病关系的研究进展

房琳，马力

为降低全球日益增加的心脑血管疾病负担，许多研究开始探索与心脑血管疾病相关的非传统危险因素如维生素D、雌二醇、睾酮、尿酸、纤维蛋白原等。由于维生素D的易补充性以及与心脑血管系统的联系，很多研究者试图证明维生素D缺乏是心脑血管疾病的独立危险因素，从而通过调节维生素D的水平来降低心脑血管疾病的患病风险。近年来发现维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）在涉及钙磷代谢以外的多种细胞和组织中表达，包括与心脑血管疾病和2型糖尿病相关的血管平滑肌细胞、肝脏及脂肪组织[1]。临床研究也提示心脑血管系统疾病患者常同时合并维生素D缺乏[2]，但有临床观察结果提示二者之间并无相关性[3]。本文对近年来维生素D缺乏与心脑血管疾病之间的可能关系作一综述。

1 维生素D受体

维生素D是一种脂溶性维生素，1，25-二羟维生素D[1，25（OH）2D]是维生素D在人体内的活性形式，并可通过负反馈机制调控体内的自身水平。25-羟维生素D[25（OH）D]是人体内维生素D的主要循环形式，血液浓度约是1，25（OH）2D的1000倍，是确定人体维生素D状态最可靠的参数。血清25（OH）D＜20 ng/mL为维生素D缺乏。

VDR属核受体成员，1，25（OH）2D通过与VDR结合，进而调节许多与心脑血管疾病相关基因的代谢过程，包括细胞的增殖、分化、凋亡、氧化应激、膜运输、基质内稳态和细胞黏附[4]。目前已在所有的主要心脑血管细胞类型中发现了VDR的存在，包括心肌细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞及免疫细胞等[5-6]。

1．1 心肌细胞的维生素D受体 维生素D可通过调节心肌细胞的增殖分化，促使心肌细胞重塑。Tishkoff等[5]实验显示，与野生小鼠相比，VDR缺失小鼠的心肌细胞收缩和舒张的速率会更快，并且1，25（OH）2D可以直接影响野生小鼠的心肌收缩性，但不会影响VDR缺失小鼠的心肌细胞。VDR的缺失会放大小鼠心肌细胞脂肪变性的致病反应，包括心肌细胞肥大、间质纤维化增加和收缩功能降低[7]。提示一旦出现维生素D或VDR信号的缺乏，可通过影响心肌细胞来加重与心血管疾病相关的多种病理反应。

1．2 血管内皮细胞的维生素D受体 维生素D可通过血管内皮细胞来改善血管扩张能力，进而达到最佳的内皮功能和血管紧张度。Somjen等[8]首次证实了人血管平滑肌细胞上表达有可被甲状旁腺素或雌激素上调的活性25-羟维生素D-1α-羟化酶（CYP27B1），因此循环中25（OH）D的轻微改变可能会造成局部1，25（OH）2D的极大变化。这种目标细胞的1，25（OH）2D合成能力也许可解释为什么血液中25（OH）D的浓度与临床结局的关系会比1，25（OH）2D更加密切。但有实验结果提示，相比于无活性的25（OH）D，血清中的1，25（OH）2D水平与心脑血管疾病风险的相关性更加密切[9]。

1．3 炎症细胞的维生素D受体 在免疫系统中，VDR主要分布在单核/巨噬细胞、树突细胞以及B细胞和T细胞上，可通过调节生成促炎症介质（如IL-6或TNF-α）基因的表达，抑制促炎细胞增殖。维生素D刺激丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1（mitogen activated protein kinase phosphatase-1，MKP-1）上调，使p38去磷酸化，抑制p38的磷酸化和失活，抑制细胞因子及IL-6和TNF-α在脂多糖刺激的人单核细胞中的产生。在信号级联的间接调节中，1，25（OH）2D及其受体复合物VDR可与其他转录因子如核因子κB（nuclear factor kappa-B，NFκB），活化T细胞的核因子（nuclear factor of activating T cell，NFAT）或糖皮质激素受体相互作用，从而达到抗炎的作用。大多数炎症细胞（单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞）表达可合成1，25（OH）2D的CYP27B1，因此25（OH）D可在局部生成1，25（OH）2D进而发挥免疫调节作用[10]。

2 维生素D与心脑血管系统疾病

VDR在多种心脑血管系统疾病相关细胞上的广泛表达，提示维生素D水平与心脑血管疾病密切相关。目前关于维生素D水平与心脑血管疾病关系的临床观察结果尚不一致。研究表明，维生素D缺乏与高血压、糖尿病和高脂血症等心脑血管疾病危险因素相关，血清25（OH）D是急性缺血性卒中严重程度的独立预测因素[11]。

2．1 维生素D影响心脑血管系统的可能机制研究表明，1，25（OH）2D可增加单核细胞向髓样血管生成细胞的分化，并增强其对内皮修复的血管生成能力，同时降低内皮一氧化氮合酶的表达，从而保护血管内皮[12]。其次，维生素D可抑制炎性细胞因子的释放并调节免疫细胞，从而发挥血管保护作用[13]。同时，维生素D作为肾素-血管紧张素-醛固酮系统（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS）的重要调节剂，可以通过抑制肾素的释放并且降低血管紧张素Ⅱ的水平，进而在降低血压中发挥重要作用[14]。

由于维生素D及其代谢产物可通过血脑屏障，VDR在神经元及神经胶质细胞中分布较广泛[15]，因此可能作为一种神经保护性激素，通过调控神经递质合成代谢关键酶的表达[16]，发挥中枢保护作用，同时颅内维生素D可通过自分泌或旁分泌的途径发挥作用[17-18]。

2．2 维生素D与动脉粥样硬化 使用猪进行的动物实验证明，在动脉粥样硬化中，CYP27B1和VDR大量存在于粥样硬化斑块中CD206+的M2巨噬细胞来源的泡沫细胞上，即25（OH）D可通过增强胆固醇27α-羟化酶（CYP27A1）来激活控制胆固醇外流以及巨噬细胞极化，从而对抗高胆固醇的动脉粥样硬化过程[19]。体外实验证明，维生素D可介导高糖诱导的M1/M2巨噬细胞极化，抑制胆固醇形成并增强M2巨噬细胞的胆固醇外流[20]。队列研究结果提示，在去除传统危险因素的影响后，循环中1，25（OH）2D的水平与以下指标呈负相关趋势，包括内脏脂肪、血管摄取18F-氟脱氧葡萄糖程度以及冠状动脉斑块负荷的标志物[9]。

Riek等[21]的实验证实，严重的维生素D缺乏症和脂蛋白a[lipoprotein（a），Lp（a）]异常均与冠心病的存在和程度独立相关，且Lp（a）和维生素D之间存在相互作用，同时患有严重维生素D缺乏和Lp（a）异常的人发生冠心病的可能性更高。

2．3 维生素D与心房颤动 心房颤动是导致心源性卒中的重要原因。随着实验人员发现VDR存在于心肌细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞等心脑血管疾病相关细胞上，且1，25（OH）2D可负向调节RAAS及炎症反应，维生素D缺乏与高血压、心力衰竭、糖尿病、肥胖等心房颤动的危险因素相关[3]，越来越多的实验开始关注维生素D缺乏与心房颤动的关系。

维生素D对心肌细胞和成纤维细胞的作用提示维生素D可能存在抗心律失常的作用，但多数人认为维生素D缺乏主要参与心房颤动发病机制中的长期结构改变，如心肌肥厚和纤维化等。Canpolat等[22]发现，在单纯性阵发性心房颤动患者中，血清25（OH）D水平降低与左心房更大范围的纤维化密切相关，这也可能与射频消融术后心房颤动的复发相关。

Hanafy等[23]的实验提示，在兔心力衰竭模型中，1，25（OH）2D能直接对左心房的电效应产生影响，并且可预防和终止心房颤动。荟萃分析结果显示，循环中维生素D的水平与新发心房颤动患者左心室射血分数下降显著相关，但在新发心房颤动的发展中不起主要作用[24]。国内的研究证实，国人维生素D水平低与非瓣膜性心房颤动的发病显著相关[25]。

Demir等[26]的实验证实，心房颤动患者甲状旁腺激素水平显著高于无心房颤动患者（P＜0．002），提示继发于维生素D缺乏的甲状旁腺功能亢进症在心房颤动中起作用。另一项研究表明，25（OH）D缺乏并不独立影响心房颤动的发生率，但RAAS抑制可独立降低心房颤动的发生风险，而25（OH）D缺乏则会减弱这种RAAS抑制的益处[27]。

但也有与上述研究不同的实验结果，如Rienstra等[3]从Framingham心脏研究中选取了2930例未患心房颤动的欧洲人，并没有发现维生素D水平与心房颤动的发生有关，因此研究者认为在未患心房颤动的人群中，维生素D缺乏对心房颤动无显著的影响。

2．4 维生素D与高血压 高血压是脑血管病的主要危险因素。最近的一项研究发现维生素D耗竭会加重小鼠的高血压和靶器官损害，这可能是因为维生素D缺乏对肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin-system，RAS）的直接影响[28]。Ke等[29]对随机抽取的566例澳门居民进行分析，发现尤其是在服用高血压药物的人群中，低水平的25（OH）D与高水平的血压相关，同时低25（OH）D可能是通过升高血中的甲状旁腺激素来升高血压的。

此外，Zhang等[30]在对CYP27B1敲除小鼠的实验中发现，1，25（OH）2D缺乏会导致中枢RAS过度激活，通过外源性补充1，25（OH）2D可纠正血液及脑组织中过高的氧化应激状态，使中枢RAS过度激活正常化，但补充高钙高磷饮食无效，提示1，25（OH）2D通过独立于钙磷代谢之外的机制来调节中枢RAS。

2．5 维生素D与脑血管病 研究证明，维生素D缺乏可增加卒中风险[31]，与缺血性卒中呈正相关[32]，与出血性卒中发生无相关性[33]，但与出血性卒中的死亡率呈正相关[34]。维生素D缺乏增加卒中风险的机制与维生素D影响血管平滑肌细胞增殖、血管钙化、炎性细胞因子的产生、肾素-血管紧张素系统的调节、抗凝药物的耐药性及血脑屏障损伤等有关。

Sayeed等[35]发现，VDR在缺血性卒中动物模型中表达升高，且维生素D缺乏组的升高更加显著。维生素D是维持血脑屏障完整性的重要因素，是卒中引起的血脑屏障功能障碍的调节因子。维生素D缺乏是缺血性卒中患者产生氯吡格雷耐药性的独立危险因素[36]，可能会加重脑血管事件急性期的严重程度，并使慢性结局复杂化。日本前瞻性队列研究对58 646例健康人随访19．3年发现，饮食中的维生素D含量缺乏可增加卒中患者死亡风险[37]。

作为卒中的预警信号，脑小血管病患者维生素D水平显著降低（P＜0．05）[38]。研究表明，较低25（OH）D水平与重度脑白质疏松和深部脑微出血、脑小血管病MRI总负荷增长具有相关性[39]。

3 维生素D补充对心脑血管疾病的作用

既往研究提示，为维生素D缺乏的心脑血管病患者补充维生素D可显著降低其全因死亡率[40]。给缺血性卒中大鼠腹腔注射骨化三醇可明显缩小脑梗死体积[41]。但近期纳入21项随机临床试验的荟萃分析结果发现，补充维生素D与主要不良心血管事件、心肌梗死、卒中、心血管病死亡率或全因死亡率降低无相关性，针对性别、同时补充钙、治疗前的25（OH）D水平（＜25 ng/mLvs更高）、BMI、维生素D剂量、补充剂形式等进行的分层分析，也均未显示出明显差异[42]。Manson等[43]纳入美国50岁以上的25 871例无肿瘤或心血管疾病史的成年人，随机分为维生素D组或安慰剂组，平均随访5．3年，其中维生素D组中793例、安慰剂组中824例被确诊罹患肿瘤。此外，维生素D组中396例、安慰剂组中409例发生了严重心脑血管事件，肿瘤及严重心血管事件的发病情况在两组间无明显差别，建议大部分人群并不需要服用额外的维生素D来预防肿瘤和心血管疾病。在一项纳入5108例50～84岁社区居民的随机临床试验中发现，与安慰剂相比，每月补充大剂量维生素D（10万IU）并不能预防心脑血管疾病的发生[44]。

综上所述，目前对于维生素D水平是否为心脑血管疾病危险因素、是否需要干预治疗等尚未得出统一结论，但多数基础与临床研究结果均显示，维生素D的非骨骼代谢涉及心脑血管疾病的多种发病机制，维生素D缺乏与心脑血管疾病的发展呈正相关。由于维生素D缺乏的可纠正性，相关的病理生理及药理学研究可能成为心脑血管疾病治疗的新方向。

【点睛】维生素D缺乏可增加卒中患者的死亡风险，但应用维生素D补充剂与脑血管疾病患者预后的关系目前仍不确定。