抗血小板治疗在血管内治疗缺血性脑血管病中的应用

马高亭，缪中荣

卒中是我国成年人致死、致残的首位病因，而缺血性卒中约占全部卒中的80%，造成了沉重的社会和经济负担[1]。急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）经典的治疗是静脉溶栓，但其有严格的时间窗限制，超过4．5 h溶栓，其风险可能大于获益[2-3]；另外，静脉溶栓再通率低，尤其对大血管闭塞的卒中患者治疗效果欠佳[4]。2015年多项国际多中心随机对照研究证实了对于前循环颅内大血管闭塞性卒中患者，血管内治疗（endovascular treatment，EVT）可带来显著的临床获益[5-10]。2018年发布的应用Trevo装置血管内治疗经影像和临床不匹配筛选的醒后卒中和晚就诊卒中患者（DWI or CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo，DAWN）研究[11]、血管内治疗经影像筛选的急性缺血性卒中试验3（Endovascular Therapy Following Imaging Evaluation for Ischemic Stroke 3，DEFUSE 3）[12]则将经过合理筛选的前循环颅内大血管闭塞性卒中患者的EVT时间窗由原来的6 h扩展到24 h，进一步扩大了EVT的受益人群。随着临床应用EVT日益广泛，规范化开展EVT就显得尤为重要，其中抗血小板治疗作为缺血性卒中治疗的重要手段，是EVT治疗中的重要一环[13]。EVT围手术期及后续抗血小板药物的应用，由于患者个体差异大、影响因素多，治疗理念及实践有差异，目前仍缺乏统一的用药方案[14]。基于这一现状，本文对当前国内外指南及重要研究中EVT患者应用的抗血小板治疗方案进行了回顾和总结，以期为临床实践提供参考。

1 国内外指南/共识对行血管内治疗患者抗血小板治疗的建议

目前国内外指南及共识对于EVT围手术期及后续的抗血小板用药方案建议仍不明确，较为一致的意见包括：①EVT围手术期采用抗血小板治疗可能是合理的，启动时机需要根据是否溶栓和有无出血决定[15]。②抗血小板治疗应与CT等影像学检查相结合，根据术中及术后CT结果判断抗血小板药物的应用[15-16]。③EVT术后AIS患者的后续抗栓治疗选择尚无直接证据，可部分参考一般缺血性卒中急性期抗血小板治疗，特别是合并有颅内动脉粥样硬化狭窄（intracranial atherosclerosis stenosis，ICAS）患者的抗血小板治疗[15-16]。④阿司匹林、氯吡格雷是目前EVT患者抗血小板治疗的常规用药，紧急情况下行血管成形术（球囊扩张或支架置入）时可于术中给予糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂[17]。⑤颅内外动脉粥样硬化性狭窄患者的术前抗血小板治疗较为一致，多建议术前3～5 d阿司匹林与氯吡格雷联合双抗治疗；而术后治疗的建议在双抗持续时间上有些差异，现有共识建议颅外弓上动脉病变者术后双抗治疗至少持续30 d，然后可改为单抗治疗；而颅内动脉病变者则建议双抗治疗3～6个月后再改持续单抗治疗[14，18]。⑥急诊支架置入术患者，术前应给予负荷量阿司匹林300 mg+氯吡格雷300 mg，术后给予阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d 1～3个月，随后改为长期单抗治疗[16]。总的来说，对于不同类型EVT的抗血小板治疗策略可结合临床参考不同意见。

2 血管内治疗围手术期抗血小板药物应用

2．1 动脉溶栓联合抗血小板治疗 在近期的EVT试验中，动脉溶栓常作为补救性治疗，而非主要治疗[17]。近期两项EVT患者抗栓治疗的研究中纳入了部分动脉溶栓的患者，均调查了抗血小板治疗的出血风险。Broeg-Morvay等[19]在231例桥接治疗的AIS患者中评估抗血小板治疗的出血风险，结果显示桥接治疗前或期间使用抗血小板治疗并未增加出血风险。Jeong等[20]的一项前瞻性临床登记研究，在712例接受静脉溶栓或EVT（包括动脉溶栓、机械碎栓、机械取栓、抽吸、血管成形术伴或不伴支架置入等）的AIS患者中，比较早期启动抗栓治疗（＜24 h）与标准抗栓治疗（≥24 h）的临床结局，结果显示血管再通治疗后24 h内应用抗栓治疗并不增加治疗后任何出血（OR0．56，95%CI0．35～0．89）及症状性颅内出血的风险（OR0．85，95%CI0．35～0．89）。在该研究中，由主治医师决定抗栓治疗方案，因此抗栓药物的选择及启动时间并不统一，早期抗栓选择包括单抗、双抗、抗血小板联合抗凝治疗等多种方案，其中采用早期双联抗血小板治疗方案的患者，98．8%应用的是阿司匹林联合氯吡格雷治疗。

2．2 机械取栓联合抗血小板治疗 最近报道的DAWN[11]及DEFUSE 3[12]两项多中心大型随机对照研究结果扩大了前循环大血管闭塞所致的AIS患者的治疗时间窗，并证实了机械取栓的有效性及安全性。

DAWN研究[11]是一项多中心、前瞻性、随机化、开放标签、盲法评估结局的研究。结果显示发病在6～24 h的前循环大血管闭塞所致的AIS患者（存在明显的临床功能缺损-梗死体积的不匹配），与标准治疗（根据当地指南接受标准药物治疗）组相比，标准治疗+EVT组90 d的功能独立（mRS评分≤2分）率更优。在该研究中，未接受静脉rt-PA溶栓的患者可接受抗血小板治疗，随机化后24 h内（采用rt-PA溶栓的患者需延迟至溶栓24 h后并需排除颅内出血）可根据指南及分中心临床实践经验选择抗血小板治疗：阿司匹林、氯吡格雷单用或二者联合双抗治疗。

DEFUSE 3研究[12，21]为一项多中心、随机、开放标签、盲法评估结局的临床研究，旨在明确距最后正常时间6～16 h的前循环大血管闭塞患者是否可从取栓治疗中获益。结果表明取栓联合标准药物治疗相比标准药物治疗有更好的90 d功能预后和血管再通率。研究中未接受rt-PA溶栓的标准药物治疗组患者，除非需要早期抗凝治疗，否则在第1天给予阿司匹林325 mg，第2～5天给予阿司匹林81～325 mg/d。对于联合治疗组患者，在取栓术中置入颈动脉支架或有明确指征的情况下，早期给予双联抗血小板治疗。

有研究评估了抗血小板治疗在行机械取栓患者中的有效性及安全性。荷兰急性缺血性卒中血管内治疗多中心随机临床试验（Multicenter Randomized Clinical Trials of Endovascular Treatment of Acute Ischemic Stroke in the Netherlands，MR CLEAN）[5]是在荷兰16个医疗中心开展的随机对照研究，纳入500例大脑前循环近端动脉闭塞引起的AIS患者，证实了卒中后6 h内进行机械取栓的有效性及安全性。后期针对该研究的再分析结果提示：相比术前未抗血小板药物治疗的患者，术前接受抗血小板药物治疗尽管增加了症状性颅内出血的风险（差异无统计学意义），但提高了患者成功再通后90 d良好功能预后（mRS评分≤3分）率（39%vs18%，Pinteraction=0．025）[22]。Pandhi等[23]评估了抗血小板预处理对急性大血管闭塞患者机械取栓的影响，结果提示机械取栓术前使用抗血小板药物（包括阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林+氯吡格雷及阿司匹林+双嘧达莫）未增加症状性颅内出血的风险，且可独立改善成功再通率。

2．3 血管成形术/支架置入围手术期抗血小板治疗 抗血小板治疗被常规用于行支架置入血管成形治疗的患者以防止支架内血栓形成或血管再闭塞。现有的针对支架置入有效性及安全性的研究提供了不同情况下支架置入时可参考的抗血小板用药方案。

2．3．1 急诊支架置入时的抗血小板治疗 中国血管内治疗急性缺血性卒中多中心前瞻性试验（Endovascular therapy for Acute ischemic Stroke Trial，EAST）中针对支架取栓组，探讨了机械取栓加补救治疗颅内大动脉闭塞伴ICAS的安全性和有效性。共纳入140例患者，47例（34%）伴ICAS，有30例（21．4%）符合补救治疗的标准，最终有27例接受了补救治疗，并获得了较满意的预后。补救治疗包括取栓支架解脱留置，球囊扩张或支架置入。接受补救治疗的患者术后立即给予口服氯吡格雷300 mg；术中根据手术医师判断，可静脉给予糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂；术后给予双抗治疗3个月，之后改用阿司匹林或氯吡格雷单抗长期治疗[24]。另一项国内单中心登记研究观察了替罗非班对急性大血管闭塞行机械取栓患者的疗效和安全性，纳入180例患者，其中90例术中使用了替罗非班。在替罗非班组，大动脉粥样硬化性闭塞占68%，其中36%的患者接受了支架置入或球囊扩张，该研究初步证实了机械取栓联合低剂量替罗非班治疗的安全性和有效性。术中与术后是否应用替罗非班由手术医师决定，如果使用，其方案为：术中动脉内使用替罗非班0．25～0．5 mg，术后以0．2～0．25 mg/h维持静脉输注替罗非班12～24 h，然后在影像排除颅内出血后桥接口服双联抗血小板治疗，双抗和替罗非班重叠使用4 h。如果未使用替罗非班，由手术医师决定术后立即或几小时后给予双联抗血小板治疗。一般情况是阿司匹林100 mg/d联合氯吡格雷75 mg/d。然而，对于卒中发病前无抗血小板药物使用史者，给予负荷量的阿司匹林300 mg+氯吡格雷300 mg；对于卒中发病前使用阿司匹林单抗者，给予负荷量的氯吡格雷300 mg+阿司匹林100 mg；卒中发病前使用氯吡格雷单药者，给予负荷量的阿司匹林300 mg+氯吡格雷75 mg；无论哪种情况，之后均采用双抗治疗（阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d）[25]。Delgado等[26]回顾性分析了99例机械取栓术中行支架置入术联合阿昔单抗治疗的患者。术中静脉推注阿昔单抗单药0．125 mg/kg，无需维持剂量；第2天后根据CT结果给予阿司匹林150 mg/d+氯吡格雷75 mg/d双抗治疗。颅内支架患者双联抗血小板治疗维持6个月，颅外支架置入者维持1个月。双联抗血小板治疗结束后，继续服用阿司匹林。该研究结果提示在机械取栓术中行支架置入时推注剂量为0．125 mg/kg阿昔单抗且无维持剂量，随后第2天开始每日口服阿司匹林150 mg和氯吡格雷75 mg是安全有效的。

此外，串联病变也是AIS患者EVT中常见的一种类型。美国的Rangel-Castilla等[27]进行的一项单中心回顾性研究分析了45例接受EVT的串联病变患者的临床特征、手术方式、影像学特点及临床结局等数据，发现尽管串联病变的处理面临很多挑战，但机械取栓同期行颈动脉支架置入术成功再通率较高。该研究中，在对串联病变进行EVT前，患者接受了负荷量的双联抗血小板药物治疗（阿司匹林650 mg+氯吡格雷600 mg或替格瑞洛180 mg）。术后维持阿司匹林325 mg/d+氯吡格雷75 mg/d双抗治疗共3个月，之后阿司匹林325 mg终身服用。

2．3．2 非急性期颅内外血管支架置入时的抗血小板治疗 颅外血管病变中以颅外颈动脉病变支架置入术应用最为广泛。Brott等[28-29]进行的颈动脉内膜剥脱术vs支架置入术行血运重建治疗试验（Carotid Revascularlzation Endarterectomy versus Stent Trial，CREST）在症状性或无症状性颈动脉狭窄患者中比较了颈动脉内膜剥脱术和颈动脉支架置入术的疗效。入组2502例患者，平均随访2．5年（长期随访10年），主要复合终点（卒中、心肌梗死及死亡）发生率两组间无显著差异。支架组抗血小板方案为：在颈动脉支架置入术前至少48 h，给予阿司匹林325 mg+氯吡格雷75 mg，均2次/日。若计划随机分组后48 h内行支架术，则术前至少提前4 h给予阿司匹林650 mg+氯吡格雷450 mg负荷量顿服。术后予以阿司匹林325 mg，1次/日或2次/日，持续30 d+氯吡格雷75 mg，1次/日或者噻氯匹定250 mg，2次/日，持续30 d。推荐术后抗血小板治疗至少持续4周，4周后建议继续进行抗血小板治疗。McKevitt等[30]进行的一项前瞻性随机对照非盲法试验比较了阿司匹林+24 h肝素与阿司匹林+氯吡格雷治疗颈动脉支架置入术患者的安全性。所有患者均术前服用了阿司匹林75 mg/d单抗治疗。随机分组后，肝素组患者在术后静脉注射普通肝素使得活化部分凝血活酶时间比值达1．5～2．5，持续24 h；氯吡格雷组患者在术前6～12 h给予负荷量氯吡格雷300 mg，在术前2 h再次给予75 mg，支架置入后75 mg/d，持续28 d。所有患者在手术过程中均使用了5000 U肝素进行抗凝，术后均继续服用阿司匹林。评价指标包括30 d出血并发症（包括出血性卒中、消化道出血、穿刺处出血导致住院时间延长或血肿）、神经系统并发症以及30 d靶血管狭窄率。结果显示阿司匹林+24 h肝素组的神经系统并发症发生率更高（25%vs0%，P=0．02），且出血发生率（17%vs9%，P=0．35）及30 d 50%～100%的狭窄率（26%vs5%，P=0．10）也有更高趋势，该结果提示阿司匹林联合氯吡格雷方案可显著减少神经系统不良结局，且不增加出血并发症。Peeters等[31]于2016年发表的一项荟萃分析比较了支架置入术后（包括颈动脉、外周动脉、冠状动脉）单抗与双联抗血小板治疗的获益与安全性，未发现支架置入术后双联抗血小板显著优于单抗，也未发现双抗治疗增加出血风险；但汇总两项颈动脉支架研究发现，支架术后双抗治疗的脑血管事件发生率显著低于单抗治疗。

颅内动脉狭窄应用支架术vs强化药物治疗预防卒中复发试验（Stenting and Aggressive Medical Management for Preventing Recurrent Stroke in Intracranial Stenosis，SAMMPRIS）[32-34]则是评估症状性严重颅内大血管狭窄（70%～99%）行血管成形和支架置入术（percutaneous transluminal angioplasty and stenting，PTAS）是否优于强化药物治疗的随机对照研究。该研究入组451例患者后因PTAS组30 d终点事件（卒中或死亡）的发生率过高而提前终止。结果提示强化药物治疗（强化药物组）优于PTAS联合强化药物治疗（PTAS组）。两组均接受氯吡格雷75 mg/d+阿司匹林325 mg/d双抗治疗3个月。PTAS组患者如术前未能服满5 d氯吡格雷，需在术前6～24 h内顿服氯吡格雷600 mg。平均随访11．9月时，安全性评价提示，PTAS组vs强化药物组症状性脑出血发生率为3．6%（8例）vs0．4%（1例）。另外，Hassan等[35]在一项回顾性研究中，纳入接受血管成形术和（或）支架置入术的110例颅内和（或）颅外病变的患者，评估术后超过1个月的双联抗血小板治疗的不良事件（颅内和全身出血事件，复发性缺血性卒中和死亡）发生风险。结果提示EVT术后超过1个月双抗治疗未增加不良事件的风险，支持双抗治疗作为辅助颅内和颅外血管成形术和（或）支架置入术治疗的安全性。

2．3．3 药物涂层支架置入时的抗血小板治疗药物涂层支架已广泛用于冠状动脉粥样硬化性狭窄的治疗，但在缺血性脑血管病EVT治疗领域研究较少。Chen等[36]的单中心回顾性研究评价了症状性颅外椎动脉狭窄药物涂层支架置入术的安全性和有效性。该研究纳入47例颅外椎动脉支架置入术患者，支架药物涂层为雷帕霉素或紫杉醇，平均随访28．3个月，2例（4．2%）患者发生了支架置入血管供血区域的卒中复发。抗血小板方案采用阿司匹林300 mg/d+氯吡格雷75 mg/d，术前3 d开始服用，双抗治疗延续至术后9个月，9个月后改为单用阿司匹林100 mg/d。Vajda等[37]报道的多中心前瞻性研究中纳入95例接受药物涂层支架置入术的颅内动脉粥样硬化性狭窄（106处）的患者，支架药物涂层均为紫杉醇。临床和影像随访78处经支架治疗的病变，平均随访16．1个月，无症状性狭窄复发3处（3．8%），1例（0．9%）在术后3个月发生晚期支架内血栓形成。抗血小板用药方案采用术前至少1 d顿服负荷量阿司匹林500 mg+氯吡格雷600 mg；术中静脉给予5000 U肝素和500 mg阿司匹林；术后阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d至少1年，1年后改为单用阿司匹林100 mg/d治疗。

总结国内外指南及研究表明，阿司匹林、氯吡格雷是EVT治疗中的基石性抗血小板药物，但针对不同方式的EVT，具体抗血小板治疗方案有所不同。关于EVT治疗中的抗血小板治疗方案，尽管直接证据相对有限，但可为临床医师提供一些参考。未来尚需更多针对抗血小板治疗在EVT中应用的高质量临床试验，以进一步探索最佳的抗血小板治疗策略。

【点睛】抗血小板治疗在缺血性脑血管病血管内治疗中占有重要位置，在缺乏直接证据的情况下，借鉴指南及重要研究中的治疗策略有利于辅助临床实践。