2010～2018内蒙古自治区新生儿PKU和CH筛查情况分析

侯东霞，董 弘，朱 博，康文光，张美玲，王 艳，王晓华

（内蒙古自治区妇幼保健院遗传优生科，内蒙古 呼和浩特 010020）

新生儿疾病筛查是指在新生儿群体中，对一些危害严重的先天性疾病或遗传性疾病进行筛检，通过简便、灵敏、快速的检测方法，在临床症状尚未表现之前发现患儿体内异常的生化指标或器官功能的异常，进行早期诊断和早期治疗，避免患儿生长及智能发育遭受不可逆损害[1]。新生儿疾病筛查作为提高出生人口素质和降低出生缺陷的重要预防措施之一，其开展具有重要的社会意义和经济效应[2]。苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）和先天性甲状腺功能减低症（congenital hypothyroidism，CH）是新生儿疾病筛查的两种主要遗传代谢病。本文分析了2010～2018内蒙古自治区的PKU和CH筛查数据，并与国内多地的筛查情况对比，旨在总结近年内蒙古地区新生儿遗传代谢病筛查情况，探讨存在的问题及未来发展方向，为内蒙古地区的新生儿遗传代谢病筛查工作的进一步完善提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料

本研究资料来自内蒙古自治区新生儿疾病筛查中心，包含全自治区的筛查数据。筛查对象为2010-01～2018-12期间在各新生儿疾病筛查中心辖区出生的活产新生儿。

1.2 方法

1.2.1 标本的采集和运送 新生儿出生72h以上并充分哺乳后，在监护人知情同意的基础上，由出生医院采集新生儿足跟血，接受PKU和CH筛查。早产儿、低体重儿、未满72h出院等的新生儿，则延长至20天内采集。采血时，对新生儿足跟进行局部消毒，用一次性采血针刺入足跟内侧或外侧，让血液自然流出。用棉签拭去第一滴血，将采血滤纸靠近出血处，使血液自然滴到滤纸上，均匀渗透滤纸正反面，血斑直径不得小于8mm。同时将新生儿信息填写于血片信息卡上。采血后，血片平放室内自然风干。之后，由采血单位送往或寄往新生儿筛查实验室，储于4℃的冰箱中保存，待统一检测。

1.2.2 实验室检测 采用化学荧光法检测干血片中的苯丙氨酸（phenylalanine，Phhee）浓度筛查PKU。采用时间分辨荧光免疫分析法检测干血片中的促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）浓度筛查CH。

1.2.3 诊断标准PKU筛查Phe＞2.0mg/dL（120μmol/L）者为阳性，对原标本重复检测仍是阳性者召回，取血复查，结果仍为阳性者诊断为高苯丙氨酸血症（HPA）。通过尿蝶呤谱分析和基因检测对高苯丙氨酸血症患者均进一步进行PKU和四氢生物蝶呤缺乏症（BH4D）的鉴别诊断。苯丙氨酸羟化酶缺乏者为经典型PKU，BH4缺乏者为BH4D。排除BH4D后，血Phe浓度＞360μmol/L者为PKU，Phe浓度≤360μmol/L者为HPA。

CH筛查TSH＞9.0μU/mL者为阳性，对原标本重复检测TSH浓度仍＞9.0μU/mL者召回，同时检测血清游离甲状腺素（FT4）值，对疑似患儿进行甲状腺扫描和静脉血测定甲状腺功能等检查以确诊。血FT4降低，TSH增高者诊断为CH；血FT4正常，TSH增高者诊断为高TSH血症。

1.2.4 统计时间 年度的统计按照国家卫生计生委规定的统计时限，即从上一年的10月1日到本年度的9月30日为1个年度。

2 结果

2.1 2010～2018内蒙古自治区新生儿PKU和CH筛查覆盖情况

根据资料统计，2010～2018期间内蒙古自治区活产新生儿数为1951901，筛查834868例，总体筛查率为42.77%。筛查覆盖率逐年上升，从2010年的17.50%增长至2018年的88.54%。2010～2015全自治区共5家筛查机构，2016年增加为11家，因此从2016年开始筛查率大幅度上升，至2018年筛查机构增加至12家，筛查率再度大幅度提高，达到88.54%（见表1）。

表1 2010～2018内蒙古自治区新生儿PKU和CH筛查覆盖情况Tab.1 Screening coverage of PKU and CH among newborns from 2010 to 2018 in Inner Mongolia

2.2 2010～2018内蒙古自治区PKU和CH筛查初筛阳性病例的召回情况

2010～2018 PKU与CH筛查初筛阳性平均召回率分别为84.02%和85.02%。2010年和2011年初筛阳性病例数较少，PKU与CH筛查召回率均在93%以上。2012年和2013年初筛阳性数增多，召回率下降为60%～70%之间。随后三年，PKU和CH筛查召回率上升并维持在90%左右。最近两年，CH筛查初筛阳性数增长近两倍，召回率为88%左右；PKU筛查初筛阳性数随机变化无规律，召回率在80%左右（见表2）。

表2 2010～2018初筛阳性病例召回情况Tab.2 Recall of early screening positive cases from 2010 to 2018

2.3 PKU和CH的发病率及发病趋势

根据834868例新生儿资料统计，2010～2018内蒙古自治区通过新生儿疾病筛查共确诊PKU患儿106例，总体发病率为1:7876。各年PKU发病率（确诊病例数/新生儿筛查人数）均有变化，但随着新生儿筛查人数的增加，近三年发病率基本稳定（见表3、图1）。

在834868例新生儿中，共确诊CH患儿207例，总体发病率为1:4033。CH发病率在2014年前后变化较大，2014年前发病率相对较低，2014年后发病率基本稳定（见表3，图1）。

表3 2010～2018 PKU和CH确诊情况Tab.3 The diagnosis of PKU and CH

2.4 与全国多地近10年新生儿疾病筛查情况对比

查阅近十年国内多省市新生儿疾病筛查文献，总结文献中可获取的筛查数据（见表4）。北京和大连等发达城市，筛查覆盖率达99%以上，远高于内蒙古地区；内蒙古邻近省份山西、陕西、甘肃，以及贵州省的筛查覆盖率按近年情况均高于内蒙古；而新疆地区筛查率同期低于内蒙古地区。初筛阳性的召回率内蒙古低于所查阅的大部分地区，高于贵州省，与发达地区相差10%以上。PKU在内蒙古地区的确诊率高于甘肃、贵州和四川省，低于山西、新疆、北京地区和大连，与陕西省相近；CH的确诊率低于山西、陕西、贵州、四川和北京地区，高于新疆南疆和大连市。

表4 国内多地PKU与CH筛查情况与内蒙古对比Tab.4 The screening situation of PKU and CH in many places in China was compare with that Inner Mongolia

3 讨论

3.1 新生儿疾病筛查是降低出生缺陷的有效措施

出生缺陷防控是提高人口质量的重要措施，是当前全社会关注的热点问题。新生儿疾病筛查作为出生缺陷三级防控的最后一环，使人群发病频率较高的可防可治性疾病在新生儿阶段即可得到诊断和干预，极大降低了该类疾病对儿童体智的不可逆损害。PKU和CH是国内外最常见的新生儿疾病筛查病种，二者均对患儿大脑功能和神经系统的发育有严重损害，造成智力低下等严重残疾。若能在生命的早期阶段得到干预治疗，患儿完全可达到正常人水平。但由于PKU和CH在早期并无明显的表现，及至症状出现时往往已错过了最佳治疗时机，造成患儿不同程度智力和身体残疾。而通过新生儿疾病筛查，则可做到早发现、早诊断、早治疗，最大程度避免残疾发生。经新生儿疾病筛查，2010～2018内蒙古自治区共确诊PKU和CH患儿313人，使这些患儿有机会得到及时治疗，有效防范了内蒙古地区的出生人口缺陷。

3.2 内蒙古自治区新生儿PKU和CH筛查情况、存在问题及未来发展对策

我国的新生儿疾病筛查1981年首先在上海开展，随后逐步覆盖全国各地区[1]。内蒙古自治区2007年开始开展新生儿疾病筛查，从最初的一家筛查机构，至2017年发展为12家筛查机构，基本覆盖全自治区各盟市。新生儿疾病筛查覆盖率从2010年至2018年一直呈上升趋势，平均为42.77%，最高达到88.54%。但是，与北京等发达城市（＞99%）及邻近省份山西（平均76.2%）、陕西（平均84.86%）近几年的筛查率相比，仍有较大差距。初筛阳性病例的召回率也低于国内多地。

目前内蒙古自治区新生儿疾病筛查工作仍有很多不足，筛查覆盖度和召回复查率还有很大的提升空间。内蒙古地区筛查覆盖率和召回率低可能受到血片不合格、递送不及时、新生儿出院时间早、召回随访不及时等问题的影响，以及与新生儿家庭对新生儿疾病筛查的认识程度不够有关。这些方面需要在今后的工作中予以纠正，在接下里的工作中，还应再加强宣教，使更多的新生儿家庭了解新生儿疾病筛查的重要性和必要性。另一方面，筛查覆盖度低可能与内蒙古地域特点有关。内蒙古地形狭长，与黑龙江、吉林、辽宁、河北、山西、陕西、宁夏、甘肃等多个省份相邻，部分孕妇选择就近的外省医疗机构产检筛查，其新生儿数量计入总数，但筛查数未计入，导致总体筛查率将低。召回率低的另一个原因可能是新生儿家庭住址距离采血单位较远，针对这种情况可采取患者自行采取后邮寄到筛查单位，或者下一步工作中可培训基层社区医务人员，方便患者就近采集。实现新生儿疾病筛查全覆盖，还需各级医疗单位的配合和临床医务人员的继续努力。

3.3 内蒙古自治区是PKU发生率发病率较高，CH发生率发病率较低

2010～2018内蒙古自治区的筛查数据统计显示，PKU的发生率发病率为1/7899，高于全国平均水平1/11144[1]。在本文中与国内多省市的比较，内蒙古PKU的发病率高于甘肃、贵州和四川省，低于山西、北京地区和大连近几年的发病率发病率。有研究统计分析了2008～2010我国30省的PKU发生情况，显示在新疆、内蒙古、宁夏、甘肃等地区PKU呈现高度聚集现象[12]。在全国范围内，内蒙古历来属于PKU高发地区。全世界范围内，PKU的总体发病率差异很大，如土耳其新生儿PKU的发病率为1/2600，而日本出生的婴儿中PKU的发病率仅为1/100，000；其他地区报告的PKU发病率，如爱尔兰为1/4500，英国为1/10，000，美国为1/15，000[13]。内蒙古2010～2018 CH的平均发生率发病率为1/4033，低于全国平均水平1/3009[1]。在本文中的比较中，内蒙古CH的发病率低于国内多数地区，高于新疆南疆和大连市。文献总结显示CH在世界各地的发病率同样因地理位置而异，发病率为1/3000至～1/4000，法国CH在新生儿中的发病率为1/10，000，美国CH的发病率为1/2372，而希腊CH的发病率为1/800[14]。近期一项研究显示，马其顿CH的总体发病率为1/1976，其国内不同地区发病率亦不相同，最高1/1970，最低1/4202[15]。PKU和CH的发病率在不同地域上的差异最可能与地域性人口基因突变的携带率有关，发病率高可能意味着相关基因致病突变的携带率较高；另一方面，也与新生儿疾病筛查工作的普及情况有关。

2007～2012内蒙古部分地区PKU和CH筛查统计同样显示PKU的发生率发病率（1/2068）高于全国平均水平，CH发生率发病率（1/7241）低于全国平均水平[13～15]。但与本次全自治区跨度9年的筛查数据相比，PKU和CH的发生率发病率均发生显著明显变化。本文总结的PKU的发生率发病率较之前降低了，可能是由于本次报告是基于全区新生儿，人口基数大且覆盖地区广；再者，近十几年的PKU筛查和基因诊断，使生育过PKU患儿的夫妻可以得到再次生育指导，避免再生育PKU患儿。CH的发生率发病率较之前升高了，一方面可能同样由于本次总结涵盖全自治区新生儿，另一面也可能是与近年CH采用高灵敏度的时间分辨免疫荧光法大大提高了阳性检出率有关[14，15]。

内蒙古自治区PKU和CH的发病率在近三年相对趋于稳定，推测这与近年筛查工作在全区广泛普及及稳定开展有关，接受筛查的新生儿人口基数变化幅度相对较小；同时也与此两种疾病的检测和诊断水平提高有关，检测的检阳性率和假阴性率降低，减少了漏检的几率。这也说明了新生儿疾病筛查工作取得了很大的进步。遗传性疾病的发生率发病率与人群基因突变的携带率最相关，PKU和CH的发生率发病率一定程度反映了本地区人口相关基因突变的携带率，可对指导本地区的可治疗性遗传病的预防和控制有重要意义。

新生儿疾病筛查是PKU和CH早期诊断的有效措施，各部门协调配合是提高筛查管理质量和提升筛查实施效果的有效途径。在以后的工作中，应加强管理和宣传，纠正工作中的不足，提高公众对新生儿疾病筛查的认识，进而促进内蒙古自治区新生儿疾病筛查工作的全面开展，在现有基础上提高PKU和CH的覆盖度和召回复查率。目前，除常规PKU和CH筛查，我区还开展甲状腺功能减低症及串联质谱遗传代谢病筛查，未来还应不断向国内外先进地区学习，积极引进新思想、新技术，使我区新生儿疾病的筛查在再上新台阶。