肌肉减少症与老年2型糖尿病病人并发症的相关性研究进展

2型糖尿病以胰岛素抵抗的形式刺激机体产生炎症反应，并通过氧化应激加速糖基化终产物的异常蓄积[1-2]。我国是糖尿病患病率增长最快的国家，2型糖尿病造成经济负担和资源消耗增加，需要通过规范化健康管理来延缓糖尿病的发生发展[3]。肌肉减少症最早由美国Tufts大学的Rosenberg教授于1989年提出，表现为与增龄相关的肌肉质量下降，好发于老年人[4]。作为一种渐进性、全身性的骨骼肌疾病，肌肉减少症以骨骼肌肌肉质量及功能的加速丧失为主要特点，严重影响病人的活动能力、营养状况及自主功能[5]，肌肉减少症与2型糖尿病老年病人的全因死亡率独立相关，因此肌肉减少症可以作为老年2型糖尿病病人不良预后的预测因子之一[6]。本研究所纳入文献均以年龄≥60岁的老年人为研究目标人群，通过对国内外肌肉减少症与老年2型糖尿病并发症的相关性研究进行综述，以期明确肌肉减少症对老年2型糖尿病病人的不良影响，为病情转归提供参考。

1 肌肉减少症与老年2型糖尿病

1.1 肌肉减少症与胰岛素抵抗

2型糖尿病以β细胞损伤和组织水平上的胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)为主要特点，随着机体的不断老化和肌肉质量下降，造成线粒体体积密度和氧化功能的同时丧失，代谢紊乱逐渐加重，加速IR的进展[7]。Ogama等[8]研究发现，胰岛素抵抗带来骨骼肌质量及力量的加速丧失，其潜在机制为外周组织内的胰岛素抵抗，造成肌肉中的线粒体功能受损，引起肌肉氧化损伤的发生，同时糖尿病病人血中的、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)及肿瘤坏死因子水平增加，以肌肉损耗的形式加速肌肉流失。

1.2 肌肉减少症与高血糖

高血糖与肌肉减少症具有双向作用，一方面，高血糖状态造成肌肉密度和质量不断降低。Sugimoto等[9]发现，在老年2型糖尿病病人中，当使用糖化血红蛋白含量(HbA1c)表示血糖控制时，Logistic回归分析显示：以正常血糖水平(HbA1c<6.5%)为参照，血糖控制各水平均与骨骼肌指数降低(skeletal muscle index，表示骨骼肌质量)具有相关性。Mori等[10]研究发现，晚期糖基化终产物(advanced glycation end priducts，AGEs)增加与低骨骼肌质量和低肌肉力量具有相关性，而AGEs积蓄加重肌肉损伤的生理过程为：诱导肌肉蛋白的交联和分解，增加肌肉僵硬并降低肌肉收缩力，此过程随着机体衰老而增加，因此对于老年2型糖尿病病人来说，关注慢性高血糖造成的AGEs的积累对肌肉质量的负面影响具有一定的临床价值。另一方面，骨骼肌是葡萄糖代谢的重要靶器官，肌肉异常流失造成葡萄糖产物蓄积和糖代谢紊乱。Mori等[11]发现，老年病人的下肢伸展力量下降与AGEs的积累增加之间具有相关性，慢性高血糖造成AGEs不断积累，以氧化应激的形式加重血管损伤，同时AGEs的积累也造成老年2型糖尿病病人的肌肉损伤程度的增加。

2 肌肉减少症与糖尿病并发症

2.1 肌肉减少症与血压变异性

高血压是老年2型糖尿病病人并发严重心血管疾病的强有力的预测因素，因此血压变异性是老年病人不容忽视的临床指证之一。Hashimoto等[12]发现，多元回归分析显示：肌肉减少症与2型糖尿病老人的血压变异性具有相关性。其生理学机制包括分布于肌肉组织中的神经元一氧化碳合酶丢失，同时肌动蛋白分泌量随肌肉丢失而降低，借助氧化应激过程加速炎症反应和胰岛素抵抗，二者共同作用影响病人血压变异性。

2.2 肌肉减少症与糖尿病神经病变

糖尿病神经病变(diabetic neuropathy,DN)以周围神经系统和自主神经受累为主要特征，临床发病率高。Yasemin等[13]研究发现， 糖尿病神经病变与肌肉减少症之间具有相关性。患有神经病变的糖尿病病人骨骼肌肌肉下降明显，可能与肌肉结构完整性及肌蛋白细胞密度降低引起收缩质量下降的机制有关。Oh等[14]研究发现，握力与2型糖尿病老年男性的密歇根神经病变筛查问卷(MNSI-Q)得分呈负相关、与体格检查(MNSI-PE)得分呈负相关，可知患糖尿病周围神经病变的男性肌肉力量较差。其内在机制包括骨骼肌与神经之间通过神经肌肉接头相连，病理条件下二者功能可能相互影响；AGEs升高损伤微血管，AGEs受体参与肌肉和神经元两种组织的病理过程。

2.3 肌肉减少症与糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)

视网膜是糖尿病微血管病变的常见部位，随着糖尿病病程的发展，病人可出现由血糖持续升高引起的视野缺损，如不及时干预可导致失明，严重影响老年病人自理能力和生活质量。Fukuda等[15]发现，将糖尿病视网膜病变病人按视网膜病变的进展分为增生期(proliferative DR，PDR)和非增生期(non-proliferative DR,NPDR)两组，Logistic回归显示：PDR与肌肉减少症具有相关性，而多元线性回归分析显示：肌肉质量与PDR和NPDR之间均呈负相关，因此并发糖尿病视网膜病变的病人肌肉流失的速度增加。

2.4 肌肉减少症与吞咽功能障碍

吸入性肺炎是老年2型糖尿病病人院内常见死因，而吞咽功能不良者通常伴发吸入性肺炎，严重损害病人健康状况。Kaji等[16]研究发现，以舌头压力的高低表示吞咽功能的不同水平，线性相关分析显示：舌头压力与老年2型糖尿病病人骨骼肌肌肉质量具有相关性，因此肌肉减少症是吞咽障碍的危险因素之一，可能与吞咽肌肉的质量和密度低下损害舌头肌肉功能的生理过程有关。

2.5 肌肉减少症与睡眠紊乱

异常的睡眠活动可能造成机体的血糖、血压、精神状态等多方面的不良状态，增加跌倒、坠床等不良事件发生率，降低病人的治疗满意度。Ida等[17]发现，肌肉减少症与糖尿病老年男性病人和女性病人睡眠紊乱均有关联性。机制包括：肌肉减少症使胰岛素抵抗加剧，丘脑和视交叉上核接收负性信号，改变原有的昼夜节律；身体活动水平低可能是肌肉减少症与睡眠障碍之间的潜在关联途径；内分泌激素的异常改变(包括胰岛素样生长因子-1或睾酮减少和皮质醇增加)可能在伴肌肉减少症的糖尿病老年人出现睡眠紊乱的过程中起作用。

2.6 肌肉减少症与肾功能损伤

肌肉减少症与糖尿病肾脏损害之间存在双向的相关性。一方面，肌肉质量下降加速糖尿病肾病的进程。Han等[18]研究发现，肌肉减少症与老年糖尿病病人蛋白尿具有正相关，机制包括：骨骼肌是胰岛素反应的主要靶器官，肌肉质量下降引发代谢损伤，同时加重胰岛素抵抗，促进蛋白尿的生成；肌肉减少症引发机体代偿性反应，休息时能量消耗减少，加重肥胖，而肌肉减少症和肥胖在蛋白尿风险增加过程中具有协同作用。李亚岚[19]研究发现，肌肉减少症是蛋白尿的独立危险因素，肌肉流失加快了糖尿病肾脏损害的进展速度，当临床检出蛋白尿时应警惕肌肉流失过快。另一方面，随着肾脏病变的不断加重，老年2型糖尿病病人更易出现肌肉加速分解。Chung等[20]发现，在老年2型糖尿病人群中，有白蛋白尿的病人更易出现肌肉减少症，白蛋白尿增高与肌肉量差独立相关。Tanaka等[21]发现，血清尿酸(uric acid,UA)水平较高与2型糖尿病男性全身骨骼肌量低有关联，但血清尿酸增高对肌肉密度的负性作用机制尚不明确。可能机制有高水平血清尿酸诱导炎症因子(如白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α)，而肿瘤坏死因子-α能够增强肌细胞分化作用，加速肌肉分解。Komorita等[22]研究发现，临床常用血清肌酐(creatinine,Cr)及胱抑素C(cystatin C,CysC)来衡量肾小球滤过率，而Cr/CysC比值异常是糖尿病病人发生肌肉减少症和骨折风险上升的特征性标志物，体现在糖尿病人群中，肾损伤与肌肉减少症的病情可能相互影响。

2.7 肌肉减少症与糖尿病心脏损伤

脑利钠肽是心力衰竭的特征性生物学标志物，临床上常用脑利钠肽作为心力衰竭的诊断和治疗过程的辅助指标。Okamura等[23]在一项对老年非心力衰竭的2型糖尿病病人的研究中，发现，脑利钠肽水平与肌肉减少症显著相关，肌肉减少症病人心肌损伤较重，这种关联性可能与炎症有关，肌肉减少症增加了脂肪组织的炎症反应，脑利钠肽升高降低炎性细胞因子功能，代偿性保护心脏等重要靶器官功能。而肌肉减少症病人的脑利钠肽截断值为27.3 pg/mL。Murai等[24]研究发现，低肌肉质量与糖尿病心血管并发症之间存在明显关联，提示内脏脂肪堆积和肌肉质量低下的病人动脉粥样硬化性心脏病风险较高。

2.8 肌肉减少症与糖尿病足

糖尿病足病是常见的糖尿病后期并发症。曹雪亭[25]发现，骨骼肌肌肉流失的2型糖尿病病人更易出现足溃疡，高肌肉质量与低糖尿病足风险有相关性，肌肉减少症病人更易合并糖尿病足病，且糖尿病足病合并肌肉减少症的病人预后更差。Cheng等[26]研究发现，肌肉减少症的存在促使肌动素和肌代谢产物分泌减少，骨骼肌再生能力下降，足部组织受损风险升高的同时增大了病人足创伤后愈合的难度。

3 展望

肌肉减少症与多个系统的糖尿病并发症有独立相关性，影响糖尿病的疾病进展及转归。以肌肉流失预测糖尿病老年人的并发症风险，符合以预防为主的健康中国战略方针，能有效节约社会医疗资源。有研究表明，抗阻运动在延缓2型糖尿病进展的同时，能够有效提高肌肉质量，改善病人肌肉流失情况[27],2型糖尿病老年人可借助运动锻炼来改善肢体行动能力，从而享受更有尊严的老年生活。医护人员可将肌肉质量作为一项测量方便、参考性好的并发症高危人群筛查项目，早期识别并干预并发症的进展速度，为糖尿病老年人的晚年生活带来幸福。