Wilson’s病影像学特征*

王儒阳，吴思嘉，佟 静，李异玲

Wilson’s病(WD)是一种罕见的常染色体隐性遗传性铜代谢紊乱性疾病，其发病率在中国高于西方国家，但系可有效治疗的疾病[1]。ATP7B功能障碍导致低血浆蛋白血症和肝细胞铜去除不足，从而造成肝损伤。过多的铜以非铜蓝蛋白结合的形式释放到血液中，后者积聚并对其他组织，特别是大脑造成损害，出现不同程度的神经精神症状[2]。临床表现的有无和程度取决于诊断时的疾病阶段和病理学变化。尽管基于裂隙灯检查发现角膜Kayser- Fleischer(K-F)环的存在、实验室检查[3]和基因检测等可使部分患者得到确诊和及时有效的治疗，遗憾的是仍然有很多患者病情发展到严重的终末期才被发现。随着超声(ultrasound, US)、计算机断层扫描(computed tomography, CT)和磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)技术的发展，在症状出现前能精确地发现其影像学表现，为WD患者的及早诊断和疗效监测提供了比较客观的依据。

1 WD患者肝脏的影像学表现

由于肝脏生化学检查的普及，很容易早期发现肝功能异常，并提醒患者、家人和医生及时寻找肝损伤的病因。青少年肝功能异常伴随神经精神症状，有经验的医生很容易疑诊为WD。进一步检查发现血清铜减少、血清铜蓝蛋白降低和尿铜排泄增加等，有条件的医院还可以在裂隙灯下发现角膜K-F环，诊断就可确立。当患者症状和实验室检查不典型，没有发现K-F环的时候，US、CT和MRI等影像学检查就尤为必要。影像学检查通常反映WD患者广泛的病理生理变化，基本表现包括肝脏轮廓不规则、回声增强、实质不均一和右叶萎缩，动脉期异常增生结节强化和肝周脂肪层增厚[4]。任何时候圆韧带厚度≥7 mm，左右支门脉周围厚度≥2 mm都被认为是WD有意义的表现[5]。低回声结节的存在被认为是一个重要的形态改变，MRI T1加权像上多发低强度结节被高强度间隔包围，形成一种独特的 “蜂窝状模式”，是铜沉积在肝脏相对早期的顺磁作用。早期动脉强化结节是慢性实质性疾病和异常增生的继发性病变，是铜蓄积和慢性炎症的共同结果[4]。轮廓不规则是慢性实质性肝病最常见的形态学表现之一，肝脏回声增强、门静脉周围间隙扩大、脾肿大，均被认为是肝硬化的早期表现。以门静脉主干为标志，测定尾状叶与右叶的比值(caudate to right lobe, C/RL)，≥0.65对肝硬化的诊断有84%的敏感性和100%的特异性。对乙型肝炎肝硬化诊断的敏感性较高，但WD患者的C/RL比值常<0.65，这一发现对于儿童和年轻成人患者群体的鉴别诊断可能特别重要[4]。无创的瞬时弹性成像有助于诊断或排除肝硬化，大多数非肝硬化的WD患者经治疗，其肝脏硬度测定(LSM)保持稳定，而1/3肝硬化患者出现临床相关的LSM增高(>9.9 kPa)[6]。年轻患者脾肿大、脾功能亢进和脾脏动脉瘤的发生率高于其他原因导致的肝硬化和门脉高压患者，但腹水风险显著降低[7,8]。多排螺旋CT经常用来判定WD 患者脾脏动脉瘤、脾动脉直径、门体侧支血管的存在及其大小和脾脏体积，为临床判断患者预后提供影像学依据[7]。定期的影像学随访对于评估疗效、耐受性和治疗依从性至关重要，还有利于及早发现不良增生性结节和肝细胞癌[9]。

2 WD患者神经系统表现

神经性WD患者壳核、脑桥、中脑和丘脑极易受损，而延髓和枕叶似乎完全不受影响。在发病年龄小于10岁的患者中，MRI显示只有壳核受损。神经性WD患者脑部异常与临床症状、发病年龄和诊断延迟时间有关[5]。在诊断前延迟时间较长的患者，脑桥、中脑和大脑皮层更容易受损。扭转痉挛与中脑和皮层有关，舞蹈病主要与尾状核有关。CT和MRI都可以检查WD患者神经系统形态学的改变，但随着MRI技术的进步，MRI已经成为脑组织无创成像的主要工具。

2.1 MRI的基本表现 MRI的大体所见是脑萎缩。WD患者的所有脑区铜的积累都是均等的，神经元丢失、轴突断裂和多灶脱髓鞘是导致脑萎缩的潜在原因[2]。脑容量可以作为铜诱发神经退行性变的标志[2]。MRI典型表现是低、高强度的T2信号对称分布于受累部位，T2序列具有最高的敏感性(89.7%)，其次是液体衰减反转恢复序列和T1(各为76.5%)[10]。在少数情况下也发现T1高强度或T1和T2低强度。在两侧尾状核头部、苍白球、壳核、丘脑、黑质和红核发现明显的低强度[1]。双侧T2高信号通常出现在深部脑结构中，特别是大脑尾状核、苍白球、丘脑、小脑和大脑皮层[2]。反映铜离子过度沉积引起的星形胶质细胞肥大、局部脑水肿、脱髓鞘和囊性改变。铜的顺磁特性增强是导致高强度T1和低强度或混合T2信号的最可能的原因[10]。MRI异常与疾病严重程度呈正相关，弥散限制与疾病过程的持续时间呈负相关。铜沉积的部位和顺序的不同，呈现大熊猫征、熊猫幼崽、虎眼等特征性形态[3]。如果出现胼胝体异常，提示患者存在更广泛的脑损伤、更严重的神经功能障碍和精神症状[11]。

2.2 特殊MRI技术 (1)扩散磁共振成像(diffusion magnetic resonance imaging, dMRI)技术通过施加不同参数的梯度脉冲，以测量微米数量级的水分子扩散差异，从而计算出细胞完整性和组织微结构等信息，是目前唯一有能力在活体无创地检测脑白质微结构的影像学手段。神经突起方向离散度与密度成像(neurite orientation dispersion and density imaging, NODDI)是dMRI技术之一，能够区分细胞内(指被神经突起限制的空间)、细胞外(指神经突起周围空间，含神经胶质细胞、胞体等)和脑脊液等三种微结构环境而成像的新型MRI形式，能有效地评价WD患者脑铜沉积过程中微结构和代谢的变化，该技术的预测准确率为95.9%[12]；(2)三维多回波流动补偿定量磁化率成像(quantitative susceptibility mapping, QSM)利用一般成像技术舍弃的相位信息得到局部磁场变化特性，通过复杂的场到源反演计算，获得了一个三维梯度回波序列，重建QSM图像，离线得到了定量构效关系图像[3]。即使在T1和T2加权图像上没有发现信号改变，QSM也能够使WD患者基底节和脑干的易感性差异增加[3]。磁场强度为1.5 T即可较敏感地发现丘脑脱髓鞘[13]，去铜治疗的患者基底节铁沉积则需要高磁感应强度(1.5 T<3.0 T<7.0 T)[14]。这种敏感性变化已经成为诊断WD患者的早期指标[3]；(3)磁共振波谱(MR-spectroscopy, MRS)是一种能够无创性研究中枢神经系统化学代谢微环境，为WD患者提供活体组织生物化学代谢的MRI技术。反映脑组织代谢情况的化合物包括：评估神经元受损程度的N-乙酰天冬氨酸(N-acetyl aspartate, NAA)、反映脑组织内胆碱(choline, Cho)总含量和脑组织能量代谢的重要化合物肌酸(creatine, Cr)的MRI波谱。Cr波峰相对稳定，常作为比较NAA和Cho的参考标准。一项病例对照前瞻性研究了WD儿童脑内NAA、Cho和Cr的MRI波谱，发现在肝病与脑病同时存在者，额叶白质和顶枕叶皮质的NAA、NAA/Cr和NAA/Cho均显著降低。这种生化改变可能早于形态学变化，即使在WD儿童没有神经症状之前，MRS也能检测到早期的神经系统变化[15]；(4)MR扩散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)扫描是目前唯一可无创观察活体脑白质纤维束宏观及微观解剖结构的MRI技术[16]。通常以水分子扩散的各向异性分数(fractional anisotropy, FA)及轴向扩散系数(λ1)和径向扩散系数(λ2，λ3)等指标来量化水分子各个方向扩散的差异性[17]。双侧头部尾状核、豆状核、腹侧丘脑、黑质、红核、右齿状核的FA升高[17]，内侧丘脑和广泛白质FA降低，右小脑、扣带回和左额叶的FA显著降低(P<0.05)[18]，这些表现已经被优先用于WD的诊断和评估。同时可以追踪大脑皮质下灰质各个纤维束的连接[16,17]及评价WD患者小脑-丘脑皮质网络的损伤；(5)静息态功能磁共振成像(resting-state functional MRI, rs-fMRI) 是一种用于检测脑皮质下核的功能活动和功能连接的方法[16]。用于研究WD患者脑功能连接强度(functional connectivity strength, FCS)的改变情况和患者静息状态的脑血流(cerebral blood flow, CBF)，获取功能性MRI和动脉自旋标记成像数据。与健康对照组相比，WD患者基底节和小脑的CBF-FC相关性显著降低，前额叶皮层和丘脑的CBF-FC相关性略有升高。WD患者的CBF下降主要发生在皮层下和认知及情绪相关的脑区，包括基底节、丘脑、岛叶和下前额叶皮质，而CBF增加主要发生在颞叶皮质。这些发现表明，大脑中异常的神经血管耦合可能是WD的一个潜在的神经病理学机制[19]。另外，通过rs-fMRI上的低频波动幅度，可以观察到脑内神经纤维投射的不对称性，形成WD患者运动不对称症状的结构基础[16]；(6)虚拟导航技术是利用低频脉冲超声波结合超声多普勒效应，检测颅底动脉环上的各支主要动脉血流动力及各血流生理参数的一项无创伤的脑血管疾病的检查方法[20]。通过双侧颞下入路采集丘脑平面上的脑岛的横向超声多普勒融合成像的数字化分析和相应MR图像，然后上传到虚拟导航仪，通过数字化图像分析进行融合成像和可视化，评价预先定义的脑结构(岛状核、豆状核、尾状核、黑质和中缝核)的改变等。不仅改善了经颅超声图像上视觉可检测结构的评估，还能够借助融合的MR图像进行分割，评估包括脑岛在内的脑结构的病理学变化[20，21]；(7)WD患者心脏的改变过去被认为是良性的，即使是无症状的患者也会表现出心脏的结构性改变和自主神经功能障碍，心源性猝死、心律失常和心力衰竭的患者屡见不鲜[22]。部分患者出现左室射血分数降低和舒张功能障碍[22]。对61例年龄和性别匹配的病情稳定、无心力衰竭征象的WD患者使用MRI进行心脏检查，结果发现有12例检测到左心室裂，舒张期内陷达到相邻致密心肌50%以上，对照组仅为3例(P=0.013)。裂孔发生率与WD的某一基因型无关[23]。因此，WD患者可能存在严重的心脏表现，潜在进展为结构性心脏病的风险更高[22]；(8)新型造影剂。有研究者设计合成了一种对铜离子(Cu2+)具有很高选择性的新型钆基铜响应性磁共振造影剂GdL1，其在缓冲液中结合1当量Cu2+时，R1弛豫率(20 MHz)会提高43%，在正常的人血清白蛋白(human serum albumin, HSA)生理水平下，R1弛豫率被进一步放大到270%。Cu2+与GdL1侧链上的两个羧基和一个胺基配位，与HSA形成三元络合物(GdL1- Cu2+-HSA)。GdL1可以在活鼠体内检测到内源性的不稳定Cu2+，为探索和研究Cu2+在WD等神经系统疾病的发生和发展中的作用提供了一个新的检测方法[24]。

3 小结

尽管WD的发病年龄比较集中在青少年，但最小可以是出生后8个月[1]，6%患者在40岁以后发病[9]。临床表现不一，但随年龄增长不仅损伤器官增多，损伤程度也呈递进性加重[5]。最早的表现可能是低龄人群的肝功能异常或神经精神症状，此时应该高度怀疑WD的存在。常规检验和角膜K-F环不能确诊或不典型的情况下，应该及时进行US、CT、MRI等影像学检查[10]。根据上述影像学的特点，绝大部分患者都能够得到及时的诊断，再结合基因检测，几乎很少漏诊[1]。及时有效的治疗是提高WD患者生活质量的最佳策略，而高质量的影像学结果是缩短确诊时间的最佳选择。