胆囊癌患者血清sVEGF-C和CEA水平变化及其与组织病理学特征的关系探讨*

李 嘉，蒋基令，黄梦黎，黄俊海，陈怡媚

癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA) 属糖类蛋白癌胚抗原，目前已被广泛用于对原发性胆囊癌、结直肠癌、乳腺肿瘤、胰腺癌的临床诊断、预后判断和肿瘤复发的评估等[1-3]。有报道称血清CEA诊断原发性胆囊癌的灵敏度为42.2%，特异度为70.5%，阳性预测值为58.3%，阴性预测值为54.1%，提示血清CEA在原发性胆囊癌临床诊断中具有一定的价值[4]。血清血管内皮生长因子-C(serum vascular endothelial growth factor C，sVEGF-C)属血管内皮生长因子家族成员之一，目前已证实其在诸多恶性肿瘤组织中呈高表达，尤其是以淋巴结转移为关键转移途径的肿瘤，如结肠癌、胃癌和胆囊癌等[5]。我们检测了胆囊癌患者血清sVEGF-C和CEA水平变化，并探讨了其与不同临床和病理学特征的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2011年2月～2018年1月于深圳市中医院外一科和广州中医药大学第一附属医院肝胆外科收治的胆囊癌患者93例，男45例，女48例；年龄18～75岁，平均年龄为(48.7±10.2)岁。诊断符合《内科肿瘤学》中表述的标准[6]，均经CT、彩色多普勒血流显像等检查诊断。排除标准：(1)伴严重心、脑、肾、肺、肝等功能不全；(2)伴其他恶性肿瘤；(3)精神疾患；(4)妊娠期或哺乳期妇女。患者签署知情同意书，本研究获得我院医学伦理委员会批准。

1.2 研究方法 记录患者一般资料，包括性别、年龄、吸烟史、肿瘤位置、肿瘤直径、组织类型、分化程度、肿瘤浸润程度(T分期)、肿瘤淋巴转移程度(N分期)、肿瘤远处转移(M分期)、临床病理分期等。

1.3 治疗方法 根据不同的肿瘤分期施行不同的术式，对Tis期、T1a期患者行单纯胆囊切除术；对T1b～T3期/NO～N1期/MO期患者行胆囊切除、区域淋巴结清扫术和临近胆囊床肝组织楔形切除；对T3N2MO期患者行胆囊切除、扩大淋巴结清扫术和临近胆囊床肝组织楔形切除；对T4期/N1～N2期/MO期患者予以扩大根治术；对M1期患者行姑息性切除术。术后采用电话或门诊随访，以患者死亡为终点，分析患者生存情况，随访截止时间为2019年7月。

1.4 检测方法 采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测血清sVEGF-C(美国 R&D Systems)；采用放射免疫分析法检测血清CEA(上海康朗生物科技有限公司)。

2 结果

2.1 胆囊癌患者临床和病理学特征分析 年龄≥60岁48例(51.6%)，<60岁45例(48.4%)；吸烟者36例(38.7%)，无吸烟者57例(61.3%)；肿瘤位于胆囊颈部21例(22.6%)，体部9例(9.7%)，底部27例(29.0%)，整体36例(38.7%)；肿瘤直径≥4 cm者51例(54.8%)，<4 cm者42例(45.2%)；组织类型为腺癌51例(54.8%)，其他42例(45.2%)；低分化33例(35.5%)，中分化45例(48.4%)，高分化15例(16.1%)；Tis～T2期30例(32.3%)，T3期48例(51.6%)，T4期15例(16.1%)；淋巴结转移为N0期45例(48.4%)，N1期27例(29.0%)，N2期21例(22.6%)；M分期为M0期69例(74.2%)，M1期24例(25.8%)；临床分期为0～Ⅱ期27例(29.0%)，Ⅲ期36例(38.7%)，Ⅳ期30例(32.3%)。

2.2 不同临床和病理学特征的胆囊癌患者血清sVEGF-C和CEA水平比较 不同肿瘤浸润程度(T分期)、肿瘤淋巴转移程度(N分期)、肿瘤远处转移(M分期)和临床病理分期的胆囊癌患者血清sVEGF-C和CEA水平存在显著差异(P<0.05，表1)。

表1 不同临床和病理学特征患者血清sVEGF-C和CEA水平比较

2.3 预后分析 术后，随访18个月～36个月，中位随访时间为22个月，无失访病例。在93例患者中，死亡48例(51.6%)，生存45例(48.4%)；死亡组血清sVEGF-C和CEA水平显著高于生存组(P<0.05，表2)。

2.4 影响胆囊癌患者预后的因素分析 将可能影响预后的因素纳入Logistic回归分析模型，结果显示，除临床和病理学分期外，血清sVEGF-C和CEA水平也是影响胆囊癌患者预后的独立危险因素(P<0.05，表3)。

表2 生存与死亡患者血清指标比较

与死亡组比，①P<0.05

表3 影响胆囊癌患者预后的多因素Logistic回归分析

3 讨论

胆囊癌的发病率位居消化道肿瘤的第六位，占同期胆道疾病的3.8%左右，发病隐匿，病情进展迅速，肿瘤恶性度高，侵袭力强，预后较差，5 a生存率仅5%左右[7]。目前，接受RO切除者低于30%。针对早期胆囊癌，有报道按照T分期施行针对性手术，可提高5 a生存率至75%以上[8]。既往报道称超声可检出直径2 mm以上的胆囊病变，对胆囊癌的确诊率高达80%左右，但易受肠道内容物、气体、腹壁肥厚等因素的影响，早期诊断误诊率较高。CT检查诊断胆囊癌的准确率高于超声检查，但在胆囊癌早期诊断、复发转移和疗效评估等方面存在一定的限制。血清肿瘤标志物检测属临床常用的辅助检查手段，检查便捷、快速、无创，目前已被广大患者所接受[9]。有资料显示，临床应用较为普遍的包括CEA、CA125、CA199、CA242和sVEGF-C等，均可反映胆囊癌病情的进展情况，对胆囊癌预后判断具有重要的意义[10]。

sVEGF-C是血管内皮生长因子家族的重要成员，可通过与其受体结合调控淋巴管的生成，属淋巴管生成的重要途径之一。正常细胞仅分泌少量的sVEGF-C。一旦发生癌变，恶性肿瘤细胞经自分泌和旁分泌方式释放大量的sVEGF-C和sVEGF-D，与表达于淋巴内皮细胞的sVEGFR-3结合，能促淋巴内皮细胞的异常生长，引起瘤内至瘤周毛细淋巴管的生成，待毛细淋巴管与肿瘤细胞接触后，经淋巴管形成肿瘤细胞转移。目前，临床已证实血清sVEGF-C能促淋巴转移。血清sVEGF-C在食管鳞癌患者组织呈过表达，与淋巴转移或微淋巴管密度有关[11]。血清sVEGF-C参与胆囊癌淋巴生成的调节，能促使瘤周淋巴管密度增加，引起肿瘤淋巴转移[12]。本研究结果显示，不同T分期、N分期、M分期、临床病理学分期的胆囊癌患者血清sVEGF-C水平差异显著，提示血清sVEGF-C参与了肿瘤的生长和转移，可能与sVEGF-C诱导微淋巴管生成、促淋巴转移、增强恶性肿瘤侵袭力有关。另有报道称血清sVEGF-C水平与肿瘤分化程度有关，肿瘤分化程度越低，血清sVEGF-C水平越高[13]。我们认为，肿瘤分化程度越低，异型性越高，恶性程度高，肿瘤侵袭力越强，易发生肿瘤转移，因此理论上血清sVEGF-C应呈高表达状态。我们未发现血清sVEGF-C水平在不同胆囊癌分化程度患者之间有显著差异，可能与样本量偏小有关，有待今后更多的研究证实。另外，本研究发现，血清

sVEGF-C水平是影响胆囊癌患者预后的独立危险因素，与有关报道[14]结果相似。血清sVEGF-C水平与高龄乳头状甲状腺癌患者预后呈负相关，血清sVEGF-C水平越高，患者预后越差。恶性肿瘤患者预后受淋巴转移、肿瘤分期、肿瘤侵袭力等因素的影响，而血清sVEGF-C水平能反映淋巴转移、肿瘤分期和肿瘤侵袭力等情况，故血清sVEGF-C可用于评估胆囊癌患者预后【15】。也有报道称血清sVEGF-C水平与胆囊癌患者预后无明显的关系，我们推断可能与肿瘤分期和治疗方案等不同有关[16]。

CEA属糖类蛋白，在正常情况下血清含量极少。在出现肿瘤时，血清CEA含量明显上升。胃癌患者血清CEA升高诊断的敏感性高达51.2%，与胃癌临床分期有关[17]。胆囊癌患者血清CEA升高与TNM分期、浆膜浸润、淋巴结转有关，并在患者预后判断中具有重要的作用[18]。本研究结果显示，血清CEA水平与胆囊癌患者T分期、N分期、M分期、临床病理学分期明显相关，提示血清CEA可用于胆囊癌的临床筛查和诊断。本研究发现，血清CEA是影响胆囊癌患者预后的独立危险因素，与有关报道结果[19]相似。本研究死亡组患者血清CEA水平高于有关报道[20]，可能与检测方法或肿瘤分期不同等有关。